Ожидание рождения ребенка - самое прекрасное время для родителей, но также и самое страшное. Многие волнуются, что малыш может родиться с какими-либо недостатками, физическими или умственными отклонениями.

Наука не стоит на месте, есть возможность проверить на маленьких сроках беременности малыша на наличие отклонений в развитии. Практически все эти анализы могут показать, все ли нормально с ребенком.

Почему так происходит, что у одних и тех же родителей могут появиться на свет абсолютно разные дети - здоровый ребенок и ребенок с отклонениями? Это определяют гены. В рождении недоразвитого малыша или ребенка с физическими недостатками влияют генные мутации, связанные с изменением структуры ДНК. Поговорим об этом подробнее. Рассмотрим, как это происходит, какие генные мутации бывают, и их причины.

Что такое мутации?

Мутации - это физиологическое и биологическое изменение клеток в структуре ДНК. Причиной может стать облучение (при беременности нельзя делать снимки рентгеновские, на наличие травм и переломов), ультрафиолетовые лучи (долгое нахождение на солнце во время беременности или нахождение в комнате с включенными лампами ультрафиолетового света). Также такие мутации могут передаться и по наследству от предков. Все они распределяются на типы.

Генные мутации с изменением структуры хромосом или их количества

Это мутации, при которых строение и число хромосом изменены. Хромосомные участки могут выпадать или удваиваться, перемещаться в зону негомологическую, поворачиваться от нормы на сто восемьдесят градусов.

Причины появления такой мутации - это нарушение при кроссенговере.

Генные мутации связаны с изменением структуры хромосом или их количества, являются причиной серьезных расстройств и болезней у малыша. Такие заболевания неизлечимы.

Виды хромосомных мутаций

Всего различаются два вида основных хромосомных мутаций: численные и структурные. Анэуплоидии - это виды по количеству хромосом, то есть когда генные мутации связаны с изменением числа хромосом. Это возникновение дополнительной или нескольких последних, потеря какой-либо из них.

Генные мутации связаны с изменением структуры в том случае, когда хромосомы разрываются, а в дальнейшем воссоединяются, нарушив нормальную конфигурацию.

Виды численных хромосом

По числу хромосом мутации разделяют на анэуплоидии, то есть виды. Рассмотрим основные, выясним разницу.

• трисомии

Трисомия - это возникновение в кариотипе лишней хромосомы. Самое распространенное явление - это появление двадцать первой хромосомы. Она становится причиной синдрома Дауна, или, как еще называют это заболевание - трисомия двадцать первой хромосомы.

Синдром Патау выявляется по тринадцатой, а по восемнадцатой хромосоме диагностируют Это все аутосомные трисомии. Прочие трисомии не являются жизнеспособными, они погибают в утробе и теряются при самопроизвольных абортах. Те индивидуумы, у которых возникают дополнительные половые хромосомы (X, Y), - жизнеспособны. Клиническое проявление таких мутаций весьма незначительно.

Генные мутации, связанные с изменением числа, возникают по определенным причинам. Трисомии чаще всего могут возникнуть при расхождении в анафазе (мейоз 1). Результатом такого расхождения является то, что обе хромосомы попадают только в одну из двух дочерних клеток, вторая остается пустой.

Реже может возникнуть нерасхождение хромосом. Это явление называют нарушением в расхождении сестринских хроматид. Возникает в мейозе 2. Это именно тот случай, когда две совершенно одинаковые хромосомы селятся в одной гамете, вызывая трисомную зиготу. Нерасхождение происходит в ранние стадии процесса дробления яйцеклетки, которая была оплодотворена. Таким образом, возникает клон клеток-мутантов, который может охватить большую или меньшую часть тканей. Иногда проявляется клинически.

Многие связывают двадцать первую хромосому с возрастом беременной женщины, но этот фактор до сегодняшнего дня не имеет однозначного подтверждения. Причины, по которым не расходятся хромосомы, остаются неизвестными.

• моносомии

Моносомией называют отсутствие любой из аутосом. Если такое происходит, то в большинстве случаев плод невозможно выносить, случаются преждевременные роды на ранних сроках. Исключение - моносомия по причине двадцать первой хромосомы. Причиной, по которой возникает моносомия, может стать и нерасхождение хромосом, и потеря хромосомы во время ее пути в анафазе к клетке.

По половым хромосомам моносомия приводит к образованию плода, у которого кариотип ХО. Клиническое проявление такого кариотипа - синдром Тернера. В восьмидесяти процентах случаев из ста появление моносомии по Х-хромосоме происходит из-за нарушения мейоза папы ребенка. Это связано с нерасхождением Х и Y хромосом. В основном плод с кариотипом ХО погибает в утробе матери.

По половым хромосомам трисомия разделяется на три вида: 47 XXY, 47 XXX, 47 XYY. является трисомией 47 XXY. С таким кариотипом шансы выносить ребенка делятся пятьдесят на пятьдесят. Причиной такого синдрома может стать нерасхождение хромосом Х или нерасхождение Х и Y сперматогенеза. Второй и третий кариотипы могут возникнуть только у одной из тысячи беременных женщин, они практически не проявляются и в большинстве случаев обнаруживаются специалистами совершенно случайно.

• полиплоидия

Это генные мутации, связанные с изменением гаплоидного набора хромосом. Эти наборы могут быть утроенными и учетверенными. Триплоидия чаще всего диагностируется уже только тогда, когда произошел спонтанный аборт. Было несколько случаев, когда матери удавалось выносить такого малыша, но все они погибали, не достигнув и месячного возраста. Механизмы генных мутаций в случае триплодии обуславливают полным расхождением и нерасхождением всех хромосомных наборов либо женских, либо мужских половых клеток. Также механизмом может послужить двойное оплодотворение одной яйцеклетки. В этом случае происходит перерождение плаценты. Такое перерождение называют пузырным заносом. Как правило, такие изменения ведут к развитию у малыша умственных и физиологических нарушений, прерыванию беременности.

Какие генные мутации связаны с изменением структуры хромосом

Структурные изменения хромосом являются следствием разрыва (разрушения) хромосомы. В результате эти хромосомы соединяются, нарушив прежний свой вид. Эти видоизменения могут быть несбалансированными и сбалансированными. Сбалансированные не имеют излишка или недостатка материала, поэтому не проявляются. Проявиться они могут только в тех случаях, если на месте разрушения хромосомы был ген, который является функционально важным. У сбалансированного набора могут появиться гаметы несбалансированные. В следствии оплодотворение яйцеклетки такой гаметой может стать причиной появления плода с несбалансированным хромосомным набором. При таком наборе у плода возникает целый ряд пороков развития, появляются тяжелые виды патологии.

Типы структурных видоизменений

Генные мутации происходят на уровне образования гаметы. Предотвратить этот процесс нельзя, равно как нельзя заведомо узнать, могут произойти. Структурных видоизменений есть несколько видов.

• делеции

Это изменение связано с потерей части хромосомы. После такого разрыва хромосома становится более короткой, а ее оторванная часть теряется при дальнейшем делении клетки. Интерстициальные делеции - это тот случай, когда одна хромосома разрывается сразу в нескольких местах. Такие хромосомы обычно создают нежизнеспособный плод. Но есть и случаи, когда малыши выживали, но у них из-за такого набора хромосом был синдром Вольфа-Хиршхорна, "кошачий крик".

• дупликации

Эти генные мутации происходят на уровне организации сдвоенных участков ДНК. В основном дупликация не может стать причиной таких патологий, которые вызывают делеции.

• транслокации

Транслокация возникает из-за переноса генетического материала с одной хромосомы на другие. Если же происходит разрыв одновременно в нескольких хромосомах и они обмениваются сегментами, то это становится причиной возникновения реципроктной транслокации. Кариотип такой транслокации имеет всего сорок шесть хромосом. Сама же транслокация выявляется только при детальном анализе и изучении хромосомы.

Изменение последовательности нуклеотидов

Генные мутации связаны с изменением последовательности нуклеотидов, когда выражаются в видоизменении структур некоторых участков ДНК. По последствиям такие мутации делятся на два типа - без сдвига рамки считывания и со сдвигом. Чтобы точно знать причины изменения участков ДНК, нужно рассмотреть каждый тип отдельно.

Мутация без сдвига рамки

Эти генные мутации связаны с изменением и заменой нуклеотидных пар в структуре ДНК. При таких заменах не теряется длина ДНК, но возможна потеря и замена аминокислот. Есть вероятность того, что структура белка сохранится, этим послужит Рассмотрим детально оба варианта развития: с заменой и без замены аминокислот.

Мутация с заменой аминокислот

Замена остатка аминокислоты в составе полипептидов называют миссенс-мутациями. В гемоглобиновой молекуле человека есть четыре цепи - две "а" (она размещена в шестнадцатой хромосоме) и две "b" (кодировка в одиннадцатой хромосоме). Если "b" - цепь нормальная, и в ее составе есть сто сорок шесть остатков аминокислот, а шестым является глутаминовая, то гемоглобин будет нормальным. В этом случае кислота глутаминовая должна быть закодирована триплетом ГАА. Если за счет мутации ГАА заменен на ГТА, то вместо глутаминовой кислоты в молекуле гемоглобина образуется валин. Таким образом, вместо нормального гемоглобина HbA появится другой гемоглобин HbS. Таким образом, замена одной аминокислоты и одного нуклеотида станет причиной серьезного тяжелого заболевания - анемии серповидноклеточной.

Эта болезнь проявляется тем, что эритроциты становятся по форме, как серп. В таком виде они не способны нормально доставлять кислород. Если на клеточном уровне гомозиготы имеют формулу HbS/HbS, то это ведет к смерти ребенка в самом раннем детстве. Если формула HbA/HbS, то эритроциты имеют слабую форму изменения. Такое слабое изменение имеет полезное качество - устойчивость организма к малярии. В тех странах, где есть опасность заразиться малярией такая же, как в Сибири простудой, это изменение несет полезное качество.

Мутация без замены аминокислот

Замены нуклеотидов без обмена аминокислотами называются сеймсенс-мутациями. Если в участке ДНК, кодирующем "b"- цепь произойдет замена ГАА на ГАГ, то из-за того, что окажется в избытке, замены глутаминовой кислоты не может произойти. Структура цепи не будет изменена, в эритроцитах не будет видоизменений.

Мутации со сдвигом рамки

Такие генные мутации связаны с изменением длины ДНК. Длина может стать меньше или больше, в зависимости от потери или прибавления нуклеотидных пар. Таким образом, будет изменена полностью вся структура белка.

Может произойти внутригенная супрессия. Это явление происходит, когда есть место двум мутациям, компенсирующим друг друга. Это момент присоединения нуклеотидной пары после того, как одна была утеряна, и наоборот.

Нонсенс-мутации

Это особая группа мутаций. Она происходит редко, в ее случае происходит появление стоп-кодонов. Это может случиться как при утрате пар нуклеотидов, так и при их присоединении. Когда появляются стоп-кодоны, синтез полипептидов полностью останавливается. Так могут образоваться нуль-аллели. Этому не будет соответствовать ни один из белков.

Есть такое понятие, как межгенная супрессия. Это такое явление, когда мутация одних генов подавляет мутации в других.

Выявляются ли изменения при беременности?

Генные мутации, связанные с изменением числа хромосом, в большинстве случаев можно определить. Чтобы узнать, есть ли у плода пороки в развитии и патологии, на первых неделях беременности (с десяти до тринадцати недель) назначают скрининг. Это ряд простых обследований: забор на анализы крови из пальца и вены, УЗИ. На ультразвуковом исследовании плод рассматривают в соответствии с параметрами всех конечностей, носа и головы. Эти параметры при сильном несоответствии нормам указывают на то, что у малыша есть пороки в развитии. Подтверждается или опровергается этот диагноз на основании результатов анализа крови.

Также под пристальным наблюдением медиков оказываются будущие мамы, у малышей которых могут возникнуть мутации на генном уровне, передающиеся по наследству. То есть это те женщины, в родне которых были случаи рождения ребенка с умственными или физическими отклонениями, выявленными синдромами Дауна, Патау и прочими генетическими заболеваниями.

Предыдущая123456789Следующая

Все мутации, связанные с изменением числа и структуры хромосом, можно разделить на три группы:

• хромосомные аберрации, обусловленные изменением структуры хромосом,
• геномные мутации, обусловленные изменением числа хромосом,
• миксоплоидии- мутации, обусловленные наличием разных по хромосомным наборам клонов клеток.

Хромосомные аберрации. Хромосомные аберрации (хромосомные мутации) — это изменения в структуре хромосом. Являются, как правило, следствием неравного кроссинговера при мейозе. К хромосомным аберрациям приводят также разрывы хромосом, вызванные ионизирующей радиацией, некоторыми химическими мутагенами, вирусами и др. мутагенными факторами. Хромосомные аберрации могут быть несбалансированными и сбалансированными.

При несбалансированных мутациях происходит потеря или увеличение генетического материала, изменяется число генов или их активность. Это приводит к изменению фенотипа.

Хромосомные перестройки, которые не приводят к изменению генов или их активности и не изменяют фенотип, называются сбалансированными. Однако, хромосомная аберрация нарушает конъюгацию хромосом и кроссинговер при мейозе, что приводит к появлению гамет с несбалансированными хромосомными мутациями. У носителей сбалансированных хромосомных аберраций может быть бесплодие, высокая частота спонтанных абортов, высокий риск рождения детей с хромосомными болезнями.

Выделяют следующие типы хромосомных мутаций

1. Делеция, или нехватка, — потеря участка хромосомы.

2. Дупликация – удвоение участка хромосомы.

3. Инверсия – поворот участка хромосомы на 1800 (в одном из участков хромосомы гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с нормальной). Если в результате инверсии не изменяется количество хромосомного материала и нет эффекта положения, то индивиды фенотипически здоровы. Часто встречается перицентрическая инверсия 9 хромосомы, которая не приводит к изменению фенотипа. При других инверсиях могут нарушаться конъюгация и кроссинговер, что приводит к разрывам хромосом и образованию несбалансированных гамет.

4. Кольцевая хромосома — возникает при утрате двух теломерных фрагментов. «Липкие» концы хромосомы соединяются, образуя кольцо.

Эта мутация может быть как сбалансированной, так и несбалансированной (в зависимости от объема хромосомного материала, который теряется).

5. Изохромосомы– потеря одного плеча хромосомы и дупликация другого. В результате образуется метацентрическая хромосома, имеющая два одинаковых плеча. Чаще встречается изохромосома по длинному плечу Х – хромосомы. Кариотип записывают: 46,Х,i(Xq). Изохромосома Х наблюдается в 15% всех случаев синдрома Шерешевского-Тернера.

6. Транслокация — перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому, в другую группу сцепления. Выделяют несколько типов транслокаций:

а) Реципрокные транслокации — взаимный обмен участками между двумя негомологичными хромосомами.

В популяциях частота реципрокных транслокаций 1:500. По невыясненным причинам чаще встречается реципрокная транслокация, вовлекающая длинные плечи 11 и 22 хромосом. У носителей сбалансированных реципрокных транслокаций часто наблюдаются спонтанные аборты или рождение детей с множественными врожденными пороками развития. Генетический риск у носитедей таких транслокаций колеблется от 1 до 10%.

б) Нереципрокные транслокации (транспозиции) – перемещение участка хромосомы либо внутри той же хромосомы либо в другую хромосому без взаимного обмена.

в) Особый вид транслокаций — робертсоновские транслокации (или центрические слияния).

Наблюдается между любыми двумя акроцентрическими хромосомами из группы Д (13,14 и 15 пары) и G (21 и 22 пары). При центрическом слиянии две гомологичные или негомологичные хромосомы теряют короткие плечи и одну центромеру, длинные плечи соединяются. Вместо двух хромосом образуется одна, содержащая генетический материал длинных плеч двух хромосом. Таким образом, носители робертсоновских транслокаций здоровы, но у них повышена частота спонтанных абортов и высокий риск рождения детей с хромосомными болезнями. Частота робертсоновских транслокаций в популяции составляет 1:1000.

Иногда один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, при которой наблюдается центрическое слияние двух гомологичных хромосом группы D или G. У таких людей образуется два типа гамет. Например, при транслокации 21q21q образуются гаметы:

2) 0 — т.е. гамета без хромосомы 21

После оплодотворения нормальной гаметой образуется два типа зигот: 1)21, 21q21q — транслокационная форма синдрома Дауна, 2)21,0 — моносомия 21хромосомы, летальная мутация. Вероятность рождения больного ребенка составляет 100%.

Р 21q21q х 21,21

здоровый носитель норма

сбалансированной

Гаметы 21/21; 0 21

F1 21,21q21q 21,0

синдром Дауна летальная

7. Центрическое разделение — явление, обратное центрическому слиянию. Одна хромосома делится на две.

Делеции и дупликации изменяют число генов в организме. Инверсии, транслокации, транспозиции изменяют расположение генов в хромосомах.

9. Маркерная хромосома – это добавочная хромосома (вернее фрагмент какой-либо хромосомы с центромерой). Обычно имеет вид очень короткой акроцентрической хромосомы, реже – кольцевидной. Если маркерная хромосома содержит только гетерохроматин, то фенотип не меняется. Если же она содержит эухроматин (экспрессирующиеся гены), то это сопряжено с развитием хромосомной болезни (аналогично дупликации какого-либо участка хромосомы).

Значение хромосомных мутаций в эволюции. Хромосомные мутации играют большую роль в эволюции. В процессе эволюции происходит активная перестройка хромосомного набора посредством инверсий, робертсоновских транслокаций и других. Чем дальше друг от друга отстоят организмы, тем сильнее отличается их хромосомный набор.

Геномные мутации. Геномные мутации — это изменение числа хромосом. Различают два вида геномных мутаций:

1) полиплоидию,

2) гетероплоидию (анеуплоидию).

Полиплоидия – увеличение числа хромосом на величину, кратную гаплоидному набору (3n, 4n…). У человека описана триплоидия (3n=69 хромосом) и тетраплоидия (4n = 92 хромосомы).

Возможные причины формирования полиплоидии.

1) Полиплоидия может быть следствием нерасхождения всех хромосом при мейозе у одного из родителей В результате образуется диплоидная половая клетка (2n). После оплодотворения нормальной гаметой сформируется триплоид (3n).

2) Оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами (диспермия).

3) Возможно также слияние диплоидной зиготы с направительным тельцем, что приводит к формированию триплоидной зиготы

4) Может наблюдаться соматическая мутация — нерасхождение всех хромосом при делении клеток эмбриона (нарушение митоза). Это приводит к появлению тетраплоида (4 n) — полного или мозаичной формы.

Триплоидия (рис.___) является частой причиной спонтанных абортов. У новорожденных это чрезвычайно редкое явление. Большинство триплоидов погибают вскоре после рожения.

Триплоиды, имеющие два хромосомных набора отца и один хромосомный набор матери, как правило, формируют пузырный занос. Это эмбрион, у которого формируются внезародышевые органы (хорион, плацента, амнион), а эмбриобласт практически не развивается. Пузырные заносы абортируются, Возможно формирование злокачественной опухоли хориона – хориокарциномы. В редких случаях эмбриобласт формируется и беременность заканчивается рождением нежизнеспособного триплоида с множественными врожденными пороками развития. Характерно в таких случаях увеличение массы плаценты и кистозное перерождение ворсин хориона.

У триплоидов, имеющих два хромосомных набора матери и один хромосомный набор отца, развивается преимущественно эмбриобласт. Развитие внезародышевых органов нарушено. Поэтому такие триплоиды рано абортируются.

На примере триплоидов наблюдается разная функциональная активность отцовского и материнского геномов в эмбриональном периоде развития. Такое явление получило названием геномного импринтинга . В целом, следует отметить, что для нормального эмбрионального развития человека абсолютно необходим геном матери и геном отца. Партеногенетическое развитие человека (и других млекопитающих) невозможно.

Тетраплоидия (4n) – чрезвычайно редкое явление у человека. В основном обнаружено в материалах спонтанных абортов.

Гетероплоидия (или анеуплоидия ) — увеличение или уменьшение числа хромосом на 1,2 или большее число. Виды гетероплоидии: моносомия, нулисомия, полисомии (три-, тетра-, пентасомии).

а) Моносомия — отсутствие одной хромосомы (2n-1)

б) Нулисомия — отсутствие одной пары хромосом (2n-2)

в)Трисомия — одна лишняя хромосома (2n+1)

г)Тетрасомия — две лишнее хромосомы (2n+2)

д) Пентасомия – три лишние хромосомы (2n+3)

Предыдущая123456789Следующая

Хромосомные мутации, их классификация:делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Причины и механизмы возникновения. Значение в развитии патологических состояний человека.

В основе изменения структуры хромосомы, как правило, лежит первоначальное нарушение ее целостности - разрывы, которые сопровождаются различными перестройками, называемыми хромосомными мутациями.

Разрывы хромосом происходят закономерно в ходе кроссинговера, когда они сопровождаются обменом соответствующими участками между гомологами.

Нарушение кроссинговера, при котором хромосомы обмениваются неравноценным генетическим материалом, приводит к появлению новых групп сцепления, где отдельные участки выпадают - делении - или удваиваются - дупликации . При таких перестройках изменяется число генов в группе сцепления.

Разрывы хромосом могут возникать также под влиянием различных мутагенных факторов, главным образом физических (ионизирующего и других видов излучения), некоторых химических соединений, вирусов.

Нарушение целостности хромосомы может сопровождаться поворотом ее участка, находящегося между двумя разрывами, на 180° - инверсия. В зависимости от того, включает ли данный участок область центромеры или нет, различают перицентрические и парацентрические инверсии .

Фрагмент хромосомы, отделившийся от нее при разрыве, может быть утрачен клеткой при очередном митозе, если он не имеет центромеры.

Чаще такой фрагмент прикрепляется к одной из хромосом - транслокация. Возможно присоединение фрагмента к своей же хромосоме, но в новом месте - транспозиция . Таким образом, различные виды инверсий и транслокаций характеризуются изменением локализации генов.

Таким образом, изменения хромосомной организации, чаще всего оказывающие неблагоприятное воздействие на жизнеспособность клетки и организма, с определенной вероятностью могут быть перспективными, наследоваться в ряду поколений клеток и организмов и создавать предпосылки для эволюции хромосомной организации наследственного материала.

Геномные мутации, причины и механизмы их возникновения.

Классификация и значение. Антимутационные механизмы.

К геномным мутациям относят гаплоидию, полиплоидию и анеуплоидию .

Анеуплоидией называют изменение количества отдельных хромосом- отсутствие (моносомия) или наличие дополнительных (трисомия, тетрасомия, в общем случае полисомия) хромосом,т.е.

несбалансированный хромосомный набор. Клетки с измененным числом хромосом появляются вследствие нарушений в процессе митоза или мейоза, в связи с чем различают митотическую и мейотическую.

Причины мутаций

Мутации делятся на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около - на нуклеотид за клеточную генерацию.

Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.

Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке.

Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций - репликация ДНК, нарушения репарации ДНК и генетическая рекомбинация.

Связь мутаций с репликацией ДНК

Многие спонтанные химические изменения нуклеотидов приводят к мутациям, которые возникают при репликации.

Например, из-за дезаминированияцитозина напротив него в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г). При репликации ДНК напротив урацила в новую цепь включается аденин, образуется пара У-А, а при следующей репликации она заменяется на пару Т-А, то есть происходит транзиция (точечная замена пиримидина на другой пиримидин или пурина на другой пурин).

Связь мутаций с рекомбинацией ДНК

Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер.

Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация, а в другой - делеция.

Связь мутаций с репарацией ДНК

Спонтанные повреждения ДНК встречаются довольно часто, такие события имеют место в каждой клетке.

Для устранения последствий подобных повреждений имеется специальные репарационные механизмы (например, ошибочный участок ДНК вырезается и на этом месте восстанавливается исходный). Мутации возникают лишь тогда, когда репарационный механизм по каким-то причинам не работает или не справляется с устранением повреждений.

Мутации, возникающие в генах, кодирующих белки, ответственные за репарацию, могут приводить к многократному повышению (мутаторный эффект) или понижению (антимутаторный эффект) частоты мутирования других генов. Так, мутации генов многих ферментов системы эксцизионной репарации приводят к резкому повышению частоты соматических мутаций у человека, а это, в свою очередь, приводит к развитию пигментной ксеродермы и злокачественных опухолей покровов.

Классификации мутаций

Существует несколько классификаций мутаций по различным критериям.

Мёллер предложил делить мутации по характеру изменения функционирования гена на гипоморфные (измененные аллели действуют в том же направлении, что и аллели дикого типа; синтезируется лишь меньше белкового продукта), аморфные (мутация выглядит, как полная потеря функции гена, например, мутация white у Drosophila), антиморфные (мутантный признак изменяется, например, окраска зерна кукурузы меняется с пурпурной на бурую) и неоморфные.

В современной учебной литературе используется и более формальная классификация, основанная на характере изменения структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом.

В рамках этой классификации различают следующие виды мутаций:

геномные;

хромосомные;

генные:

Геномные: - полиплоидизация изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору.

В зависимости от происхождения хромосомных наборов среди полиплоидов различают аллополиплоидов, у которых имеются наборы хромосом, полученные при гибридизации от разных видов, и аутополиплоидов, у которых происходит увеличение числа наборов хромосом собственного генома

При хромосомных мутациях происходят крупные перестройки структуры отдельных хромосом.

Мутационная изменчивость. Классификация мутиций

В этом случае наблюдаются потеря (делеция) или удвоение части (дупликация) генетического материала одной или нескольких хромосом, изменение ориентации сегментов хромосом в отдельных хромосомах (инверсия), а также перенос части генетического материала с одной хромосомы на другую (транслокация) (крайний случай - объединение целых хромосом.

На генном уровне изменения первичной структуры ДНК генов под действием мутаций менее значительны, чем при хромосомных мутациях, однако генные мутации встречаются более часто.

В результате генных мутаций происходят замены, делеции и вставки одного или нескольких нуклеотидов, транслокации, дупликации и инверсии различных частей гена. В том случае, когда под действием мутации изменяется лишь один нуклеотид, говорят о точечных мутациях

Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров и систем репарации ДНК.

Человек как объект генетических исследований.

Цитогенетический метод; его значение для диагностики хромосомных синдромов. Правила составления идиограмм здоровых людей. Идиограммы при хромосомных синдромах(аутосомные и гоносомных).

Человек, как объект генетических исследований представляет сложность:

• Нельзя принимать гибридологический метод.
• Медленная смена поколения.
• Малое кол-во детей.
• Большое число хромосомю

Цитигенетический метод (основан на изучеии кариотипа).

Кариотип изучают на метофазных пластинках в культуре лимфаитов крови. Метод позволяет диагностировать хромосомные болезни, появляющиеся в результате геномных и хромосомных мутаций.

Цитологический контроль необходим для диагностики хромо-сомных болезней, связанных с ансуплоидией и хромосомными мутациями. Наиболее часто встречаются болезнь Дауна(трисомия по 21-й хромосоме), синдром Клайнфелтера (47 XXY), синдром Шершевского - Тернера (45 ХО) и др.

Потеря участка одной из гомологичных хромосом 21-й пары приводит к заболеванию крови - хроническому миелолейкозу.

При цитологических исследованиях интерфазных ядер со-матических клеток можно обнаружить так называемое тельце Барри, или половой хроматин.

Оказалось, что половой хроматин в норме есть у женщин и отсутствует у мужчин. Он представляет собой результат гетерохроматизации одной из двух Х-хромосом у женщин. Зная эту особенность, можно идентифицировать половую принадлежность и выявлять аномальное количество Х-хромосом.

Выявление многих наследствен-ных заболеваний возможно еще до рождения ребенка.

Метод пренатальной диагностики заключается в получении околоплодной жидкости, где находятся клетки плода, и в последующем биохимическом и цитологическом определении возможных наследственных аномалий. Это позволяет поставить диагноз на ранних сроках беременности и принять решение о се продолжении или прерывании

Биохимический метод изучения генетики человека; его значение для диагностики наследственных болезней обмена веществ. Роль транскрипционных, посттранскрипционных и посттрансляционных модификаций в регуляции клеточного обмена.

Поиск Лекций

Классификация мутаций. Их характеристика.

Наследственные изменения генетического материала теперь называют мутациями. Мутации - внезапные изменения генетического материала, приводящие к изменению тех или иных признаков организмов.

Мутации по месту их возникновения :

Генеративные - возникшие в половых клетках. Они не влияют на признаки данного организма, а проявляются только в следующем поколении.

Соматические - возникающие в соматических клетках. Эти мутации проявляются у данного организма и не передаются потомству при половом размножении (черное пятно на фоне коричневой окраски шерсти у каракулевых овец).

Мутации по адаптивному значению :

Полезные - повышающие жизнеспособность особей.

Вредные :

летальные - вызывающие гибель особей;

полулетальные - снижающие жизнеспособность особи (у мужчин рецессивный ген гемофилии носит полулетальный характер, а гомозиготные женщины оказываются нежизнеспособными).

Нейтральные - не влияющие на жизнеспособность особей.

Эта классификация весьма условна, так как одна и та же мутация в одних условиях может быть полезной, а в других - вредной.

Мутации по характеру проявления:

доминантные , которые могут делать обладателей этих мутаций нежизнеспособными и вызывать ихгибель на ранних этапах онтогенеза (если мутации являются вредными);

рецессивные - мутации, не проявляющиеся у гетерозигот, поэтому длительное время сохраняющиеся в популяции и образующие резерв наследственной изменчивости (при изменении условий среды обитания носители таких мутаций могут получить преимущество в борьбе за существование).

Мутации по степени фенотипического проявления:

крупные - хорошо заметные мутации, сильно изменяющие фенотип (махровость у цветков);

малые - мутации, практически не дающие фенотипического проявления (незначительное удлинение остей у колоса).

Мутации по изменению состояния гена:

прямые - переход гена от дикого типа к новому состоянию;

обратные - переход гена от мутантного состояния к дикому типу.

Мутации по характеру их появления:

спонтанные - мутации, возникшие естественным путем под действием факторов среды обитания;

индуцированные - мутации, искусственно вызванные действием мутагенных факторов.

Мутации по характеру изменения генотипа:

Генные – мутации, выражающиеся в изменении структуры отдельных участков ДНК

2. Хромосомные – мутации, характеризующиеся изменением структуры отдельных хромосом.

3. Геномные – мутации, характеризующиеся изменением числа хромосом

Мутации по месту их проявления:

1. Ядерные

a. Хромосомные

b. Точковые — Генная мутация , представляющая собой замену (в результате транзиции или трансверсии), вставку или потерю одного нуклеотида.

Геномные

2. Цитоплазменные– мутации, связанные с мутациями неядерных генов находящихся в митохондриальной ДНК и ДНК пластид - хлоропластов.

Генные мутации, механизмы возникновения. Понятие о генных болезнях.

Генные мутации возникают в результате ошибок репликации, рекомбинации, репарации ген материала.

Они появляются внезапно; они наследственны, ненаправленны; мутировать может любой генный локус, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков; одни и те же мутации могут возникать повторно.

Чаще всего генные мутации происходят в результате:

1. замены одного или нескольких нуклеотидов на другие;

2. вставки нуклеотидов;

3. потери нуклеотидов;

4. удвоения нуклеотидов;

5. изменения порядка чередования нуклеотидов.

Типы генных мутаций:

Точковые – потеря, вставка, замена нуклеотида;

2. Динамическая мутация — нарастание числа повторных триплетов в гене (атаксия Фридрейха);

3. Дупликация – удвоение фрагментов ДНК;

4. Инверсия – поворот фрагмента ДНК размером от 2х нуклеотидов;

5. Инсерсия — перемещение фрагментов ДНК;

6. Летальная мутация – приводит к гибели

Миссенс мутация – возникает кодон, соответствующий другой аминокислоте (серповидно-клеточная анемия);

8. Нонсенс-мутация – мутация, с заменой нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к образованию стоп-кодона;

9. Регуляторная мутация — Изменения в 5′ или 3′ нетранслируемых областях гена нарушают его экспрессию;

10. Сплайсинговые мутации – точечные заменяя нуклеотидов на границе экзон-интрон, при этом происходит блокирование сплайсинга.

Генные болезни – болезни, возникающие в результате генных мутаций.

МУТАЦИИ И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ

Например, болезнь серповидно-клеточной анемии, с. спленомегалии,

Хромосомные мутации

Хромосомные мутации - мутации, вызывающие изменения структуры хромосом(методичка23)

1. Внутрихромосомные мутации:

a. Делеция (del-) - утрата части хромосомы (АВСD ® AB);

b. Инверсия (inv) - поворот участка хромосомы на 180˚(ABCD ® ACBD)

• Перицентрическая – разрыв в q и p плечах;
• Парацентрическая – разрыв в одном плече;

дупликация (dup+) - удвоение одного и того же участка хромосомы; (ABCD ® ABCBCD);

d. Изохромосома (i)– соединение плеч pp и qq

e. Кольцевая хромосома (r)– утрата теломер и замыкание хромосом в одно кольцо.

2. Межхромосомные мутации:

транслокация (t) - Перенос участка или целой хромосомы на другую (гомологичную или негомологичную)

Реципрокная (сбалансированная) – взаимный обмен участками между двумя негомологичными хромосомами;

2. Нереципрокная (несбалансированная) – перемещение участка хромосомы либо внутри той же хромосомы, либо в другую хромосому;

3. Робертсоновская (rob) – центрическое слияние q плеч двух акроцентрических хромосом.

Геномные мутации.

Геномными называют мутации, в результате которых происходит изменение в клетке числа хромосом.

Геномные мутации возникают в результате нарушения митоза или мейоза, приводящих либо к неравномерному расхождению хромосом к полюсам клетки, либо к удвоению хромосом, но без деления цитоплазмы.

В зависимости от характера изменения числа хромосом, различают:

1. Гаплоидию - уменьшение числа полных гаплоидных наборов хромосом.

Полиплоидию - увеличение числа полных гаплоидных наборов хромосом. Полиплоидия чаще наблюдается у простейших и у растений. В зависимости от числа гаплоидных наборов хромосом, содержащихся в клетках, различают: триплоиды (3n), тетраплоиды (4n) и т.д. Они могут быть:

• автополиплоидами - полиплоидами, возникающими в результате умножения геномов одного вида;
• аллополиплоидами - полиплоидами, возникающими в результате умножения геномов разных видов (характерно для межвидовых гибридов).

Гетероплоидию (анеуплоидия ) - некратное увеличение или уменьшение числа хромосом. Чаще всего наблюдается уменьшение или увеличение числа хромосом на одну (реже две и более). Вследствие нерасхождения какой-либо пары гомологичных хромосом в мейозе одна из образовавшихся гамет содержит на одну хромосому меньше, а другая - на одну больше. Слияние таких гамет с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим числом хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для данного вида.

Среди анеуплоидов встречаются:

• трисомики - организмы с набором хромосом 2n+1;
• моносомики - организмы с набором хромосом 2n -1;
• нулесомики - организмы с набором хромосом 2n –2.

Например, болезнь Дауна у человека возникает в результате трисомии по 21-й паре хромосом.

©2015-2018 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам.

Мутационная изменчивость. Классификация мутаций. Соматические и генеративные мутации. Понятие о хромосомных и генных болезнях.

Мутация – это спонтанное изменение генетического материала. Мутации возникают под действием мутагенных факторов:
А) физических (радиация, температура, электромагнитное излучение);
Б) химических (вещества, которые вызывают отравление организма: алкоголь, никотин, колхицин, формалин);
В) биологических (вирусы, бактерии).
Различают несколько классификаций мутаций.

Классификация 1.
Мутации бывают полезные, вредные и нейтральные. Полезные мутации: мутации, которые приводят к повышенной устойчивости организма (устойчивость тараканов к ядохимикатам). Вредные мутации: глухота, дальтонизм. Нейтральные мутации: мутации никак не отражаются на жизнеспособности организма (цвет глаз, группа крови).

Классификация 2.
Мутации бывают соматические и генеративные. Соматические (чаще всего они не наследуются) возникают в соматических клетках и затрагивают лишь часть тела. Они будут наследоваться следующим поколениям при вегетативном размножении. Генеративные (они наследуются, т.к.

происходят в половых клетках): эти мутации происходят в половых клетках. Генеративные мутации делятся на ядерные и внеядерные (или митохондриальные).
Классификация 3.
По характеру изменений в генотипе мутации подразделяются на генные, хромосомные, геномные.
Генные мутации (точковые) происходят в результате потери нуклеотида, вставки нуклеотида, замены одного нуклеотида другим.

Эти мутации могут приводить к генным болезням: дальтонизм, гемофилия. Таким образом, генные мутации приводят к появлению новых признаков.

22. Мутационная изменчивость. Классификация мутаций. Понятие о хромосомных и генных болезнях.

Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом. Может произойти делеция – потеря участка хромосомы, дупликация – удвоение участка хромосомы, инверсия – поворот участка хромосомы на 1800, транслокация – это перенос части или целой хромосомы на другую хромосому. Причиной этого может быть разрыв хроматид и их восстановление в новых сочетаниях.
Геномные мутации приводят к изменению числа хромосом. Различают анеуплоидию и полиплоидию. Анеуплоидия связана с изменением числа хромосом на несколько хромосом (1, 2, 3):
А) моносомия общая формула 2n-1 (45, Х0), болезнь – синдром Шерешевского-Тернера.

Б) трисомия общая формула 2n+1 (47, ХХХ или 47, ХХУ) болезнь – синдром Клайнфельтра.
В) полисомия
Полиплоидия – это изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору (например: 3n 69).
Организмы могут быть автоплоидными (одинаковые хромосомы) и аллоплоидными (разные наборы хромосом).

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом.

Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений.

Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом.

Аномалии числа хромосом

Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом

синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики;

синдром Патау - трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года;

синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

Синдром Шерешевского - Тёрнера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);

полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;

полисомия по Y-хромосоме - как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;

Синдром Клайнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

триплоидии, тетраплоидии и т.

д.; причина - нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин - 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Нарушения структуры хромосом

Основная статья: Хромосомные перестройки

Транслокации - обменные перестройки между негомологичными хромосомами.

Делеции - потери участка хромосомы.

Например, синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-ой хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок.

Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).

Инверсии - повороты участка хромосомы на 180 градусов.

Дупликации - удвоения участка хромосомы.

Изохромосомия - хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах.

Возникновение кольцевых хромосом - соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы

Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы — Наследственные заболевания

Насле́дственныезаболева́ния - заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в программном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы

Причина заболеваний

В основе наследственных заболеваний лежат нарушения (мутации) наследственной информации - хромосомные, генные и митохондриальные.

Отсюда - классификация наследственных заболеваний

Предыдущая12345678910111213141516Следующая

Генные мутации (изменения нуклеотидных последовательностей ДНК)

Нескорректированные изменения химической структуры генов, воспроизводимые в последовательных циклах репликации и проявляющиеся у потомства в виде новых вариантов признаков, называют генными мутациями.

Изменения структуры ДНК, образующей ген, можно разделить на три группы .

Мутации первой группы заключаются в замене одних оснований другими . Они составляют около 20% спонтанно возникающих генных изменений.

2. Вторая группа мутаций обусловлена сдвигом рамки считывания , происходящим при изменении количества нуклеотидных пар в составе гена.

3. Третью группу представляют мутации, связанные с изменением порядка нуклеотидных последовательностей в пределах гена (инверсии).

Мутации по типу замены азотистых оснований. Эти мутации происходят в силу ряда конкретных причин. Одной из них может быть возникающее случайно или под влиянием конкретных химических агентов изменение структуры основания, уже включенного в спираль ДНК. Если такая измененная форма основания остается не замеченной ферментами репарации, то при ближайшем цикле репликации она может присоединять к себе другой нуклеотид.

Другой причиной замены оснований может быть ошибочное включение в синтезируемую цепь ДНК нуклеотида, несущего химически измененную форму основания или его аналог.

Если эта ошибка остается не замеченной ферментами репликации и репарации, измененное основание включается в процесс репликации, что нередко приводит к замене одной пары на другую.

Из приведенных примеров видно, что изменения структуры молекулы ДНК по типу замены оснований возникают либо до, либо в процессе репликации первоначально в одной полинуклеотидной цепи. Если такие изменения не исправляются в ходе репарации, то при последующей репликации они становятся достоянием обеих цепей ДНК .

В том случае, когда вновь возникший триплет шифрует другую аминокислоту, изменяются структура пептидной цепи и свойства соответствующего белка.

В зависимости от характера и места случившейся замены специфические свойства белка изменяются в разной степени. Известны случаи, когда замена лишь одной аминокислоты в пептиде существенно влияет на свойства белка, что проявляется в изменении более сложных признаков.

Примером может служить изменение свойств гемоглобина человека при серповидно-клеточной анемии (рис.

3.21). В таком гемоглобине-(HbS) (в отличие от нормального НbА) - в р-глобиновых цепях в шестом положении глутаминовая кислота заменена валином.

Это является следствием замены одного из оснований в триплете, шифрующем глутаминовую кислоту (ЦТТ или ЦТЦ). В результате появляется триплет, шифрующий валин (ЦАТ или ЦАЦ).

Классификация мутаций

В данном случае замена одной аминокислоты в пептиде существенно изменяет свойства глобина, входящего в состав гемоглобина (снижается его способность связываться с 02), у человека развиваются признаки серповидно-клеточной анемии.

В некоторых случаях замена одного основания на другое может привести к появлению одного из нонсенс-триплетов (АТТ, АТЦ, АЦТ), не шифрующего никакой аминокислоты.

Последствием такой замены будет прерывание синтеза пептидной цепи. Подсчитано, что замены нуклеотидов в одном триплете приводят в 25% случаев к образованию триплетов-синонимов; в 2-3 -бессмысленных триплетов, в 70- 75% -к возникновению истинных генных мутаций.

Таким образом, мутации по типу замены оснований могут возникать как в результате спонтанных изменений структуры основания в одной из цепей уже существующей двойной спирали ДНК, так и в ходе репликации во вновь синтезируемой цепи.

В том случае, если эти изменения не исправляются в процессе репарации (или, наоборот, возникают в ходе репарации), они фиксируются в обеих цепях и далее будут воспроизводиться в следующих циклах репликации. Следовательно, важным источником возникновения таких мутаций являются нарушения процессов репликации и репарации.

2. Мутации со сдвигом рамки считывания. Этот тип мутаций составляет значительную долю спонтанных мутаций.

Они происходят вследствие выпадения или вставки в нуклеотидную последовательность ДНК одной или нескольких пар комплементарных нуклеотидов. Большая часть изученных мутаций, вызывающих сдвиг рамки, обнаружена в последовательностях, состоящих из одинаковых нуклеотидов.

Изменению числа нуклеотидных пар в цепи ДНК способствуют воздействия на генетический материал некоторых химических веществ, например акридиновых соединений.

Деформируя структуру двойной спирали ДНК, они приводят к вставке дополнительных оснований или их выпадению при репликации.

Важной причиной изменения количества нуклеотидных пар в гене по типу крупных делений (выпадений) может быть рентгеновское облучение. У плодовой мухи, например, известна мутация гена, контролирующего окраску глаза, которая вызывается облучением и состоит в делении порядка 100 нуклеотидных пар.

3.21. Плейотропный эффект замены одной аминокислоты в β-цепи гемоглобина человека, приводящей к развитию серповидно-клеточной анемии

Большое число мутаций по типу вставок происходит вследствие включения в последовательность нуклеотидов подвижных генетических элементов - транспозонов. Транспозоны - это достаточно протяженные нуклеотидные последовательности, встроенные в геномы эу- и прокариотических клеток, способные самопроизвольно менять свое положение (см.

разд. 3.6.4.3). С определенной вероятностью вставки и делении могут возникать в результате ошибок рекомбинации при неравноценном внутригенном кроссинговере (рис. 3.22).

Рис. 3.22. Мутации со сдвигом рамки считывания (неравноценный обмен при внутригенном кроссинговере):

I - разрывы аллельпых генов в разных участках и обмен фрагментами между ними;

II - выпадение 3-й и 4-й пар нуклеотидов, сдвиг рамки считывания;

III -удвоение 3-й и 4-й пар нуклеотидов, сдвиг рамки считывания

3.23. Следствие изменения количества нуклеотидных пар в молекуле ДНК

Сдвиг рамки считывания в результате вставки одного нуклеотида в кодогенную цепь приводит к изменению состава зашифрованного в ней пептида

При непрерывности считывания и неперекрываемости генетического кода изменение количества нуклеотидов, как правило, приводит к сдвигу рамки считывания и изменению смысла биологической информации, записанной в данной последовательности ДНК (рис.

3.23). Однако, если количество вставленных или утраченных нуклеотидов кратно трем, сдвига рамки может не произойти, но это приведет к включению дополнительных аминокислот или выпадению части их из полипептидной цепи. Возможным следствием сдвига рамки является возникновение нонсенс-триплетов, ведущее к синтезу укороченных пептидных цепей.

Мутации по типу инверсии нуклеотидных последовательностей в гене. Данный тип мутаций происходит вследствие поворота участка ДНК на 180°. Обычно этому предшествует образование молекулой ДНК петли, в пределах которой репликация идет в направлении, обратном правильному.

В пределах инвертированного участка нарушается считывание информации, в результате изменяется аминокислотная последовательность белка.

ПОСМОТРЕТЬ ЕЩЕ:

Мутационная изменчивость обусловлена возникновением мутаций. Мутации — это внезапные, скачкообразные изменения наследственного материала, которые передаются по наследству. Мутации характеризуются рядом свойств:

Мутационная изменчивость. Способы классификации мутаций

возникают внезапно, скачкообразно;

2. изменения наследственного материала происходят ненаправленно — мутировать может любой ген, приводя к изменению любого признака;

по проявлению в фенотипе могут быть доминантными и рецессивными;

4. передаются по наследству.

По уровню нарушения наследственного материала мутации классифицируются на генные, хромосомные и геномные.

Генные мутации связаны с изменением структуры гена (структуры молекулы ДНК). К нарушению структуры гена могут привести: а) замена, б) вставка, в) выпадение нуклеотида.

При замене нуклеотида в молекуле ДНК происходит замена одной аминокислоты в белковой молекуле. Это ведет к синтезу белка с измененными свойствами. Вставка или выпадение нуклеотида ведет к изменению всей последовательности аминокислот в молекуле белка.

Генные мутации являются причиной развития многих болезней обмена веществ (фенилкетонурия, серповидноклеточная анемия, альбинизм).

Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом. Хромосомные мутации подразделяют на внутрихромосомные и межхромосомные. К внутрихромосомным мутациям относятся:

а) Делеция — выпадение участка хромосомы.

Делеция концевого участка хромосомы имеет собственное название – дефишенси. У человека делеция короткого плеча 5-хромосомы — синдром «кошачьего крика».

б) Дупликация — удвоение участка хромосомы.

в) Инверсия — поворот участка хромосомы на 180°.

К межхромосомным мутациям относится транслокация — перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому.

ABCDEF — исходная хромосома;

ABEF — делеция;

CDEF — дефишенси;

ABCDDEF — дупликация;

ACBDEF — инверсия;

ABCDEFMN — транслокация.

Геномные мутации связаны с изменением числа хромосом в кариотипе.

Геном — это содержание наследственного материала в гаплоидном наборе хромосом. Выделяют:

а) полиплоидия — это кратное гаплоидному набору увеличение числа хромосом (3n, 4n, 6n и т.д.). Полиплоидию подразделяют на автополиплоидию и аллополиплоидию.

Автополиплоидия — кратное увеличение числа наборов хромосом одного вида.

Широко встречается у растений и используется в селекции для выведения новых сортов растений, поскольку полиплоиды имеют более крупные размеры, они более стойки к неблагоприятным условиям среды. Полиплоидными являются: рожь (тетраплоидные сорта), ячмень, пшеница, яблоня, груша, хризантемы и многие др. Возникновение полиплоидов связано с нарушением мейоза. Мутаген колхицин, разрушая веретено деления, приводит к полиплоидии.

Аллополиплоидия - увеличение числа наборов хромосом двух разных видов.

Аллополиплоидия используется для преодоления бесплодия межвидовых гибридов (капустно-редечный гибрид).

б) гетероплоидия — это изменение числа хромосом некратное гаплоидному (2n+1 — трисомия, 2n-1 — моносомия). Нарушения расхождения хромосом во время мейоза приводит к изменению числа хромосом у организма.

— синдром Дауна – это трисомия по 21 хромосоме;

— синдром Шерешевского-Тернера — моносомия по Х-хромосоме: Х0 у женщины;

— синдром Клайнфельтера — трисомия по половым хромосомам: лишняя Х-хромосома у мужчин — ХХУ).

Гетероплоидии приводят к нарушению хода нормального развития организма, изменениям в его строении и снижению жизнеспособности.

Дата публикования: 2014-11-19; Прочитано: 1226 | Нарушение авторского права страницы

studopedia.org — Студопедия.Орг — 2014-2018 год.(0.001 с)…

Генные мутации. Понятие о генных болезнях.

1. Определение изменчивости. Классификация ее форм.

Изменчивость – есть общее свойство живых организмов, заключающееся в изменении наследственных признаков в ходе онтогенеза (индивидуального развития).

Изменчивость организмов делят на два крупных типа:

1. фенотипическую, не затрагивающую генотип и не передающуюся по наследству;

2. генотипическую, изменяющую генотип и поэтому передаю­щуюся по наследству.

Генотипическая изменчивость подразделяется на комбинативную и мутационную.

Мутационная изменчивость включает геномные, хромосомные и генные мутации.

Геномные мутации подразделяется на полиплоидию и анеуплоидию

Хромосомные мутации подразделяется на делеции, дупликации, инверсии, транслокации

2. Фенотипическая изменчивость. Норма реакции генетически детерминиро­ванных признаков. Адаптивный характер модификаций. Фенокопии.

Фенотипическая изменчивость (или ненаследственная, модификационная) – это изменение фенотипических признаков организма под действием факторов внешней среды, без изменения генотипа.

Например: окраска шерсти у гималайского кролика в зависимости от температуры среды обитания.

Норма реакции – это диапазон изменчивости, в пределах которого один и тот же генотип способен давать различные фенотипы.

1. широкая норма реакции – когда колебания признака идут в широких пределах (например: загар, количество молока).

2. узкая норма реакции – когда колебания признака незначительны (например: жирность молока).

3. однозначная норма реакции – когда признак не изменяется, ни при каких условиях (например: группы крови, цвет глаз, разрез глаз).

Адаптивный характер модификаций заключается в том, что модификационная изменчивость позволяет организму адаптироваться к изменяющимся условиям среды. Поэтому модификации всегда полезны.

Если во время эмбриогенеза на организм воздействуют неблагоприятные факторы, то могут появляться фенотипические изменения, выходящие за пределы нормы реакции и не носящие адаптивного характера, их называют морфозы развития. Например, ребёнок рождается без конечностей или с заячьей губой.

Фенокопии – это морфозы развития, которые очень трудно отличить от наследственных изменений (заболеваний).

Например: если беременная женщина переболела краснухой, у неё может родиться ребёнок с катарактой. Но эта патология может появиться и в результате мутации. В первом случае речь идет о фенокопии.

Диагноз «фенокопия» важен для будущего прогноза, так как при фенокопии генетический материал не изменяется, то есть остается в норме.

3. Комбинативная изменчивость. Значение комбинативной изменчивости в обеспечении генетического разнообразия людей.

Комбинативная изменчивость – это возникновение у потомков новых комбинаций генов, которых не было у их родителей.

Комбинативная изменчивость связана:

с кроссинговером в профазу мейоза 1.

с независимым расхождением гомологичных хромосом в анафазу мейоза 1.

со случайным сочетанием гамет при оплодотворении.

Значение комбинативной изменчивости – обеспечивает генетическое разнообразие особей в пределах вида, что важно для естественного отбора и эволюции.

4. Мутационная изменчивость. Основные положения теории мутаций.

Гюго де Фриз голландский ученый ввел в 1901 году термин "мутация".

Мутация – это явление прерывистого скачкообразного изменения наследственного признака.

Процесс возникновения мутаций называется мутагенез, а организм, который приобретает новые признаки в процессе мутагенеза, называется – мутант.

Основные положения теории мутаций по Гюго де Фризу.

1. мутации возникают внезапно без всяких переходов.

2. возникшие формы вполне устойчивы.

3. мутации являются качественными изменениями.

4. мутации происходят в различных направлениях. они могут быть как полезными, так и вредными.

5. одни и те же мутации могут возникать повторно.

5. Классификация мутаций.

I. По происхождению.

1. Спонтанные мутации. Самопроизвольные мутации или естественные, возникают в обычных природных условиях.

2. Индуцированные мутации. Вызванные мутации или искусственные, возникают при воздействии на организм мутагенных факторов.

а. физические (ионизирующее излучение, УФЛ, высокая температура и т.п.)

б. химические (соли тяжёлых металлов, азотистая кислота, свободные радикалы, бытовые и промышленные отходы, лекарства).

II. По месту возникновения .

а. Соматические мутации возникают в соматических клетках и наследуются потомками тех клеток, в которых возникли. Из поколения в поколение не передаются.

б. Генеративные мутации возникают в половых клетках и передаются из поколения в поколение.

III. По характеру изменений фенотипа .

1. Морфологические мутации, характеризующиеся изменением строения органа или организма в целом.

2. Физиологические мутации, характеризующиеся изменением ф-й органа или организма в целом.

3. Биохимические мутации связанные с изменением макромолекулы.

IV. По влиянию на жизнеспособность организма .

1. Летальные мутации в 100% случаев приводят к гибели организма из-за несовместимых с жизнью дефектов.

2. Полулетальные мутации приводят к гибели в 50-90% случаев. Обычно организмы с такими мутациями не доживают до репродуктивного периода.

3. Условно летальные мутации, в одних условиях организм погибает, а в других условиях выживает (галактоземия).

4. Полезные мутации повышают жизнеспособность организма и используются в селекции.

V. По характеру изменения наследственного материала .

1. Генные мутации.

2. Хромосомные мутации.

6. Генные мутации, определение. Механизмы возникновения спонтанных генных мутаций.

Генные мутации или точковые мутации – это мутации, которые возникают в генах на уровне нуклеотидов, при этом изменяется структура гена, изменяется молекула мРНК, изменяется последовательность аминокислот в белке, в организме изменяется признак.

Виды генных мутаций:

- миссенс мутации – замена 1 нуклеотида в триплете на другой приведет к тому, что в полипептидную цепь белка будет включаться другая аминокислота, которой в норме не должно быть, а это приведет к тому, что изменятся свойства и функции белка.

Пример: замена глутаминовой кислоты на валин в молекуле гемоглобина.

ЦТТ – глутаминовая кислота, ЦАТ – валин

Если такая мутация происходит в гене, который кодирует β цепь белка гемоглобина, то в β цепь вместо глютаминовой кислоты включается валин → в результате такой мутации изменяются свойства и функции белка гемоглобина и вместо нормального HbA появляется HbS, в результате у человека развивается серповидноклеточная анемия (форма эритроцитов изменяется).

- нонсенс мутации – замена 1 нуклеотида в триплете на другой приведет к тому, что генетически значащий триплет превратится в стоп кодон, что приводит к обрыву синтеза полипептидной цепи белка. Пример: УАЦ – тирозин. УАА – стоп кодон.

Мутации со сдвигом рамки считывания наследственной информации.

Если в результате генной мутации у организма будет появляться новый признак (например, полидактилия), то они называются неоморфные.

если в результате генной мутации организм утрачивает признак (например, при ФКУ исчезает фермент) то они называются аморфные.

- сеймсенс мутации – замена нуклеотида в триплете приводит к появлению триплета-синонима, который кодирует тот же самый белок. Это связано с вырожденностью генетического кода. Например: ЦТТ – глютамин ЦТЦ – глютамин.

Механизмы возникновения генных мутаций (замена, вставка, выпадение).

ДНК состоит из 2-х полинуклеотидных цепей. Сначала изменение возникает в 1-й цепи ДНК – это полумутационное состояние или “первичное повреждение ДНК”. Каждую секунду в клетке имеет место 1 первичное повреждение ДНК.

Когда повреждение переходит на вторую цепь ДНК то, говорят о том, что произошла фиксация мутации, то есть возникла “полная мутация”.

Первичные повреждения ДНК возникают при нарушении механизмов репликации, транскрипции, кроссинговера

7. Частота генных мутаций. Мутации прямые и обратные, доминантные и рецессивные.

У человека частота мутаций = 1х10 –4 – 1х10 –7 , то есть в среднем 20–30% гамет у человека в каждом поколении являются мутантными.

У дрозофилы частота мутаций = 1х10 –5 , то есть 1 гамета из 100 тысяч несет генную мутацию.

а. Прямая мутация (рецессивная) – это мутация гена из доминантного состояния в рецессивное состояние: А → а.

б. Обратная мутация (доминантная) – это мутация гена из рецессивного состояния в доминантное состояние: а → А.

Генные мутации встречаются у всех организмов, гены мутируют в различных направлениях, а также с различной частотой. Гены, которые редко мутируют называются – стабильные, а гены, которые часто мутируют называются – мутабельные.

8. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости Н.И.Вави­лова.

Мутирование происходит в самых различных направлениях, т.е. случайно. Однако эти случайности подчиняются закономерности, обна­руженной в 1920г. Вавиловым. Он сформулировал закон гомологичных рядов в наследственной изменчивости.

"Виды и роды генетичес­ки близкие характеризуются сходными рядами наследственной измен­чивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одно­го вида, можно предвидеть существование параллельных форм у других видов и родов".

Этот закон позволяет предсказать наличие определённого признака у особей различных родов одного семейства. Так было предска­зано наличие в природе безалкалоидного люпина, т.к. в семействе бобовых есть роды бобов, гороха, фасоли, не содержащие алкалоиды.

В медицине закон Вавилова позволяет использовать животных, генетически близких человеку, в качестве генетических моделей. На них ставят эксперименты по изуче­нию генетических болезней. Например, катаракта изучается на мышах и собаках; гемофилия – на собаках, врождённая глухота – на мышах, морских свинках, собаках.

Закон Вавилова позволяет предвидеть появление индуцирован­ных мутаций, неизвестных науке, которые могут использоваться в се­лекции для создания ценных для человека форм растений.

9. Антимутационные барьеры организма.

- Точность репликации ДНК. Иногда в ходе репликации возникают ошибки, тогда включаются механизмы самокоррекции, которые направлены на устранение неправильного нуклеотида. Важную роль играет фермент ДНК-полимераза, и частота ошибок снижается в 10 раз (с 10 –5 до 10 –6).

- Вырожденность генетического кода . 1 аминокислоту могут кодировать несколько триплетов, поэтому замена 1 нуклеотида в триплете в ряде случаев не искажает наследственную информацию. Например, ЦТТ и ЦТЦ – глутаминовая кислота.

- Экстракопирование некоторых генов отвечающих за важные макромолекулы: рРНК, тРНК, белки гистоны, т.е. образуется много копий этих генов. Эти гены входят в состав умеренно повторяющихся последовательностей.

- Избыточность ДНК – 99% является избыточной и мутагенный фактор чаще попадает в эти 99% бессмысленных последовательностей.

- Парность хромосом в диплоидном наборе. В гетерозиготном состоянии многие вредные мутации не проявляются.

- Выбраковка мутантных половых клеток.

- Репарация ДНК.

10. Репарация генетического материала. .

Репарация ДНК – удаление первичных повреждений из ДНК и замена их нормальными структурами.

Выделяют две формы репарации: световую и темновую

А. Световая репарация (или ферментативная фотореактивация). Ферменты репарации активны только в присутствии света. Эта форма репарации направлена на удаление первичных повреждений ДНК вызванных действием УФЛ.

Под действием УФЛ в ДНК активируются пиримидиновые азотистые основания, что приводит к тому, что возникают связи между пиримидиновыми азотистыми основаниями, которые располагаются рядом в одной цепи ДНК, то есть образуются пиримидиновыедимеры. Чаще всего возникают связи: Т=Т; Т=Ц; Ц=Ц.

В норме в ДНК пиримидиновых димеров нет. Образование их приводит к тому, что искажается наследственная информация и нарушается нормальный ход репликации и транскрипции, что приводит впоследствии к генным мутациям.

Суть фотореактивации: в ядре существуют специальный (фотореактивирующий) фермент, который активен только в присутствии света, этот фермент разрушает пиримидиновые димеры, то есть разрывает связи, которые возникли между пиримидиновыми азотистыми основаниями под действием УФЛ.

Темновая репарация происходит в темноте и на свету, то есть активность ферментов не зависит от присутствия света. Она делится на дорепликативная репарацию и пострепликативную репарацию.

Дорепликативная репарация происходит до репликации ДНК, в этом процессе участвует много ферментов:

o Эндонуклеаза

o Экзонуклеаза

o ДНК- полимераза

o ДНК - лигаза

1 этап. Фермент эндонуклеаза находит поврежденный участок и разрезает его.

2 этап. Фермент экзонуклеаза удаляет поврежденный участок из ДНК (эксцизия) в результате образуется брешь.

3 этап. Фермент ДНК полимераза синтезирует недостающий участок. Синтез происходит по принципу комплементарности.

4 этап. Ферменты лигазы соединяют или сшивают вновь синтезированный участок с цепью ДНК. Таким образом, первичное повреждение в ДНК устраняется.

Пострепликативная репарация.

Допустим, в ДНК имеется первичное повреждение.

1 этап. Начинается процесс репликации ДНК. Фермент ДНК-полимераза синтезирует новую цепь полностью комплементарную старой неповрежденной цепи.

2 этап. Фермент ДНК полимераза синтезирует другую новую цепь, но участок, где находится повреждение, он обходит. В результате во второй новой цепи ДНК образовалась брешь.

3 этап. По окончании репликации фермент ДНК полимераза синтезирует недостающий участок комплементарно новой цепи ДНК.

4 этап. Затем фермент лигаза соединяют вновь синтезированный участок с цепью ДНК, где имелась брешь. Таким образом, первичное повреждение ДНК не перешло на другую новую цепь, то есть не произошла фиксация мутации.

В дальнейшем первичное повреждение ДНК может быть ликвидировано в ходе дорепликативной репарации.

11. Мутации, связанные с нарушением репарации ДНК и их роль в патологии.

Способность к репарации у организмов выработалась и закрепилась в ходе эволюции. Чем выше активность репарирующих ферментов, тем стабильнее наследственный материал. За ферменты репарации отвечают соответствующие гены, поэтому если происходит мутация в этих генах, то снижается активность репарирующих ферментов. У человека при этом возникают тяжелые наследственные заболевания, которые связаны со снижением активности репарирующих ферментов.

Таких заболеваний у человека больше 100. Некоторые из них:

Анемия Фанкони – уменьшение количества эритроцитов, потеря слуха, нарушения в ССС, деформация пальцев, микроцефалия.

Сидром Блума – малый вес новорождённого, замедление роста, повышенная восприимчивость в вирусной инфекции, повышенный риск онкологических заболеваний. Характерный признак: при непродолжительном пребывании на солнечном свету на коже лица появляется пигментация в форме бабочки (расширение кровеносных капилляров).

Пигментная ксеродермия – на коже от света появляются ожоги, которые скоро перерождаются в рак кожи (у таких больных рак возникает в 20.000 раз чаще). Больные вынуждены жить при искусственном освещении.

Частота заболевания – 1: 250.000 (Европа, США), и 1: 40.000 (Япония)

Два вида прогерий – преждевременное старение организма.

12. Генные болезни, механизмы их развития, наследования, частота воз­никновения.

Генные болезни (или молекулярные болезни) достаточно широко представлены у человека, их насчитывается более 1000.

Особую группу среди них составляют врожденные дефекты обмена веществ. Впервые эти заболевания описал А. Гарод в 1902 году. Симптоматика этих заболеваний различна, но всегда имеет место нарушение превращения веществ в организме. При этом одни вещества будут в избытке, другие в недостатке. Например, в организм поступает вещество (А) и превращается далее под действием ферментов в вещество (В). Далее вещество (В) должно превращаться в вещество (С), но этому мешает мутационный блок

(), в результате вещество (С) будет в недостатке, а вещество (В) в избытке.

Примеры некоторых болезней, обусловленных врожденным дефектом обмена веществ.

ФКУ (фенилкетонурия, врожденное слабоумие). Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 1:10.000. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой для построения белковой молекулы и, кроме того, служит предшественником гормонов щитовидной железы (тироксина), адреналина и меланина. Аминокислота фенилаланин в клетках печени должна превращаться с помощью фермента (фенилаланин-4-гидроксилазы) в тирозин. Если отсутствует фермент, отвечающий за данное превращение, или снижена его активность то содержание фенилаланина в крови будет резко повышено, а содержание тирозина понижено. Избыток фенилаланина в крови приводит к появлению его производных (фенилуксусной, фенилмолочной, фенилпировиноградной и других кетоновых кислот), которые выделяются с мочой, а также оказывают токсическое воздействие на клетки центральной нервной системы, что приводит к слабоумию.

При своевременной постановке диагноза и переводе младенца на диету, лишенную фенилаланина, развитие заболевания можно предупредить.

Альбинизм общий. Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В норме аминокислота тирозин участвует в синтезе тканевых пигментов. Если возникает мутационный блок, отсутствует фермент или снижена его активность, то тканевые пигменты не синтезируются. В этих случаях кожа имеет молочно-белый цвет, волосы очень светлые, вследствие отсутствия пигмента в сетчатке просвечивают кровеносные сосуды, глаза имеют красновато-розовый цвет, и повышенную чувствительность к свету.

Алькапнонурия . Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 3-5:1.000.000. Заболевание связано с нарушением превращения гомогентизиновой кислоты, в результате чего эта кислота накапливается в организме. Выделяясь с мочой, эта кислота приводит к развитию заболеваний почек, кроме того, подщелоченная моча при этой аномалии быстро темнеет. Также заболевание проявляется окрашиванием хрящевых тканей, в пожилом возрасте развивается артрит. Таким образом, заболевание сопровождается поражением почек и суставов.

Генные болезни, связанные с нарушением обмена углеводов.

Галактоземия . Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 1:35.000-40.000 детей.

В крови новорождённого содержится моносахарид галактоза, который образуется при расщеплении дисахарида молока лактозы на глюкозу и галактозу . Галактоза непосредственно не усваивается организмом, она должна быть переведена специальным ферментом в усваиваемую форму – глюкоза-1-фосфат.

Наследственная болезнь галактоземия обусловлена нарушением функции гена, контролирующего синтез белка-фермента, превращающего галактозу в усваиваемую форму. В крови больных детей будет очень мало этого фермента и много галактозы, что устанавливается биохимическим анализом.

Если диагноз поставлен в первые дни после рождения ребенка, то его кор­мят смесями, где нет молочного сахара, и ребёнок нормально развива­ется. В противном случае ребёнок вырастает слабоумным.

Муковисцидоз . Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 1:2.000-2.500. Заболевание связано с мутацией гена, который отвечает за белок-переносчик, встроенный в плазматическую мембрану клеток. Этот белок регулирует проницаемость мембраны к ионам Na и Ca. Если нарушена проницаемость этих ионов в клетках экзокринных желез, то железы начинают вырабатывать густой, вязкий секрет, который закрывает протоки экзокринных желез.

Выделяют легочную и кишечную формы муковисцидоза.

Синдром Марфана. Генное заболевание, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Связано с нарушением обмена белка фибриллина в соединительной ткани, что проявляется комплексом признаков: «паучьи» пальцы (арахнодактилия), высокий рост, подвывих хрусталика, пороки сердца и сосудов, повышенный выброс в кровь адреналина, сутулость, впалая грудь, высокий свод стопы, слабость связок и сухожилий и т.д. Впервые описано в 1896 году французским педиатром Антонио Марфаном.

ЛЕКЦИЯ 10 Структурные мутации хромосом.

1. Структурные мутации хромосом (хромосомные аберрации).

Выделяют следующие виды хромосомных аберраций.

– делеции

– дупликации

– инверсии

– кольцевые хромосомы

– транслокации

– транспозиции

При данных мутациях изменяется структура хромосом, изменяется порядок расположения генов в хромосомах, изменяется доза генов в генотипе. Эти мутации встречаются у всех организмов, они бывают:

Спонтанные (вызваны фактором неизвестной природы) и индуцированные (природа фактора, вызвавшего мутацию известна)

Соматические (затрагивающие наследственный материал соматических клеток) и генеративные (изменения наследственного материала гамет)

Полезные и вредные (последнее гораздо чаще)

Сбалансированные (система генотипа не изменяется, значит, не меняется и фенотип) и несбалансированные (изменяется система генотипа, а значит, изменяется и фенотип

Если мутация затрагивает две хромосомы, говорят о межхромосомных перестройках.

Если мутация затрагивает 1 хромосому, говорят о внутрихромосомных перестройках.

2. Механизмы возникновения структурных мутаций хромосом.

Гипотеза «разрыв-соединение». Предполагают, что в одной или нескольких хромосомах происходят разрывы. Образуются участки хромосом, которые затем соединяются, но в иной последовательности. Если разрыв происходит до репликации ДНК, то в этот процесс вовлекаются 2 хроматиды – это изохроматидный разрыв. Если разрыв происходит после репликации ДНК, то вовлекается в процесс 1 хроматида – это хроматидный разрыв.

Вторая гипотеза: между негомологичными хромосомами происходит процесс подобный кроссинговеру, т.е. негомологичные хромосомы обмениваются участками.

3. Делеции, их сущность, формы, фенотипический эффект. Псевдодоминирование..

Делеция (нехватка) – потеря участка хромосомы.

в хромосоме может произойти 1 разрыв, и она потеряет концевой участок, который будет разрушен ферментами (дефишенси)

в хромосоме может быть два разрыва с потерей центрального участка, который также будет разрушен ферментами (интерстициальная делеция).

В гомозиготном состоянии делеции всегда летальны, в гетерозиготном состоянии они проявляются множественными пороками развития.

Выявление делеций:

Дифференциальное окрашивание хромосом

По фигуре петли, которая образуется во время коньюгации гомологичных хромосом в профазу мейоза 1. Петля возникает на нормальной хромосоме.

Впервые делеция была изучена у мушки дрозофилы, при этом произошла потеря участка Х хромосомы. В гомозиготном состоянии эта мутация летальна, а в гетерозиготном состоянии она проявляется фенотипически вырезкой на крыле (Notch-мутация). При анализе этой мутации было выявлено особое явление, которое получило название псевдодоминирование. При этом фенотипически проявляется рецессивный аллель, так как участок хромосомы с доминантным аллелем утрачен вследствие делеции.

У человека делеции чаще происходят в хромосомах с 1 по 18. Например, делеция короткого плеча пятой хромосомы в гетерозиготном состоянии проявляется фенотипически, как синдром "кошачьего крика". Ребёнок рож­дается с большим числом патологий, живет от 5 дней до месяца (очень редко до 10 лет), его плач напоминает резкое мяуканье кота.

В 21 или 22 хромосоме стволовых кроветворных клеток может произойти интерстициальная делеция. В гетерозиготном состоянии она проявляется фенотипически как злокачественная анемия.

4. Дупликации, инверсии, кольцевые хром-мы. Механизм возникновения. Фенотипическое проявление.

Дупликация – удвоение какого-то участка хромосомы (этот участок может повторяться многократно). Дупликации могут быть прямыми и обратными.

При данных мутациях увеличивается доза генов в генотипе, и в гомозиготном состоянии эти мутации летальны. В гетерозиготном состоянии они проявляются множественными пороками развития. Однако эти мутации могли играть определенную роль в ходе эволюции. Таким образом могли возникнуть семейства генов гемоглобина.

Возможно, многократно повторяющиеся последовательности нуклеотидов ДНК появились в результате дупликаций.

Выявление дупликаций:

Фигура петли в профазу мейоза 1. Петля возникает на мутировавшей хромосоме.

Инверсия – отрыв участка хромосомы, поворот его на 180° и присоединение на старое место. При инверсиях доза генов не меняется, но изменяется порядок расположения генов в хромосоме, т.е. изменяется группа сцепления. Концевых инверсий не бывает.

В гомозиготном состоянии инверсии летальны, в гетерозиготном состоянии они проявляются множественными пороками развития.

Выявление инверсий:

Дифференциальное окрашивание.

Фигура в виде двух противоположно расположенных петель в профазу мейоза 1.

Инверсии бывают 2 видов:

парацентрическая инверсия, которая не затрагивает центромеру, т.к. разрывы происходят в пределах одного плеча хромосомы

перицентрическая инверсия, которая затрагивает центромеру, т.к. разрывы происходят по обе стороны от центромеры.

При перицентрической инверсии может изменяться конфигурация хромосомы (если концы поворачиваемых участков не симметричны). А это делает невозможным в последующем конъюгацию.

Фенотипическое проявление инверсий наиболее мягкое по сравнению с другими хромосомными абберациями. Если рецессивные гомозиготы погибают, то у гетерозигот чаще всего наблюдается бесплодие.

Кольцевые хромосомы . В норме в кариотипе человека кольцевых хромосом нет. Они могут появляться при действии на организм мутагенных факторов, особенно радиоактивного облучения.

При этом в хромосоме происходит 2 разрыва, и образовавшийся участок замыкается в кольцо. Если кольцевая хромосома содержит центромеру, то образуется – центрическое кольцо. Если центромеры нет, то образуется – ацентрическое кольцо, оно разрушается ферментами и не наследуется.

Выявляются кольцевые хромосомы при кариотипировании.

В гомозиготном состоянии эти мутации летальны, а в гетерозиготном состоянии фенотипически проявляются, как делеции.

Кольцевые хромосомы являются маркерами радиоактивного облучения. Чем больше доза радиоактивного облучения, тем больше кольцевых хромосом, и тем хуже прогноз.

5. Транслокации, их сущность. Реципрокные транслокации, их характеристика и медицинское значение. Робертсоновские транслокации и их роль в наследственной патологии.

Транслокация – это перемещение участка хромосомы. Бывают взаимные (реципрокные) и не взаимные (транспозиции) транслокации.

Реципрокные транслокации происходят в тех случаях, когда две негомологичные хромосомы обмениваются своими участками.

Особую группу транслокаций составляют робертсоновские транслокации (центрические слияния). Им подвергаются акроцентрические хромосомы – они теряют короткие плечи, а их длинные плечи соединяются.

Причина 4-5% случаев рождения ребёнка-дауника – робертсоновские транслокации. При этом происходит перемещение длинного плеча 21 хромосомы на одну из хромосом группы D (13, 14, 15, чаще вовлекается 14 хромосома).

Типы яйцеклеток сперматозоид зигота Последствия

14 + 14, 21 14,14,21 моносомия 21 (леталь)

14/21,21 + 14, 21 14/21,21,14,21 трисомия 21 (дауник)

21 + 14, 21 21,14,21, моносомия 14 (леталь)

14,14/21 + 14, 21 14,14/21,14,21 трисомия 14 (леталь)

14/21 + 14, 21 14/21,14,21 фенотипически здоров

Как видим, женщина с робертсоновской транслокацией может родить здорового ребенка.

Потеря коротких плеч не влияет ни на что, так как там находятся ядрышкообразующие зоны, а они есть и в других хромосомах.

У больного с транслокационной формой синдрома Дауна в клетках 46 хромосом. В яичнике после транслокации будет 45 хромосом. Однако при сбалансированной мутации у женщины будет 45 хромосом.

Выявление транслокаций:

Дифференциальное окрашивание.

Фигура креста в профазу мейоза 1.

6. Траспозиции. Мобильные генетические элементы. Механизмы перемещения по геному и значение.

Если транслокации не носят характера взаимности, то говорят о транспозиции.

Особую группу транспозонов составляют Мобильные Генетические Элементы (МГЭ), или прыгающие гены, которые обнаружены у всех организмов. У мушки дрозофилы они составляют 5% генома. У человека МГЭ объединяют в семейство ALU.

МГЭ состоят из 300- 400 нуклеотидов, повторяющихся в геноме у человека 300 тыс. раз.

На МГЭ концах находятся повторы нуклеотидов, состоящие при из 50-100 нуклеотидов. Повторы могут быть прямыми и обратными. Повторы нуклеотидов, по-видимому, влияют на перемещение МГЭ.

Выделяют два варианта перемещения МГЭ по геному.

1. с помощью процесса обратной транскрипции. Для этого необходим фермент обратная транскриптаза (ревертаза). Этот вариант протекает в несколько этапов:

на ДНК фермент РНК-полимераза (другое название – транскриптаза) синтезирует иРНК,

на иРНК фермент обратная транскриптаза синтезирует одну цепь ДНК,

фермент ДНК-полимераза обеспечивает синтез второй цепочки ДНК,

синтезированный фрагмент замыкается в кольцо,

кольцо ДНК встраивается в другую хромосому или в другое место этой же хромосомы.

2. с помощью фермента транспозазы, который вырезает МГЭ и переносит его в другую хромосому или в другое место этой же хромосомы

В ходе эволюции МГЭ играли положительную роль, т.к. они осуществляли перенос генетической информации от одних видов организмов к другим. Важную роль в этом играли ретровирусы, которые содержат в качестве наследственного материала РНК, а также содержат обратную транскриптазу.

МГЭ перемещаются по геному очень редко, одно перемещение на сотни тысяч событий в клетке (частота перемещений 1 х 10 –5).

В каждом конкретном организме МГЭ положительной роли не играют, т.к. перемещаясь по геному, они изменяют работу генов, вызывают генные и хромосомные мутации.

7. Индуцированный мутагенез. Физические, химические и биологические мутагенные факторы.

Индуцированные мутации возникают при действии на организм мутагенных факторов, которые делятся на 3 группы:

Физические (УФЛ, рентгеновское и радиационное излучения, электромагнитные поля, высокие температуры).

Так ионизирующее излучение может действовать непосредственно на молекулы ДНК и РНК, вызывая в них повреждения (генные мутации). Косвенное воздействие этого

мутагена на наследственный аппарат клеток заключается в образовании генотоксических веществ (Н 2 О 2, ОН - , О 2 - ,).

Химические мутагенные факторы. Существует свыше 2 млн. химических веществ, способных вызывать мутации. Это соли тяжелых металлов, химические аналоги азотистых оснований (5-бромурацил), алкилирующие соединения (СН 3 , С 2 Н 5).

8. Радиационные мутации. Генетическая опасность загрязнения окружающей среды.

Радиационные мутации это мутации, вызванные радиацией. В 1927 году американский генетик, Генрих Мелёр впервые показал, что облучение рентгеновскими лучами приводит к существенному увеличению частоты мутаций у дрозофилы. Эта работа положила начало новому направлению в биологии – радиационной генетике. Благодаря многочисленным работам, проведенным за последние десятилетия, мы теперь знаем, что при попадании элементарных частиц (кванты, электроны, протоны и нейтроны) в ядро происходит ионизация молекул воды с образованием свободных радикалов (ОН - , О 2 -). Обладая большой химической активностью, они вызывают разрывы ДНК, повреждение нуклеотидов или их разрушение; всё это приводит к возникновению мутаций.

Так как человек является открытой системой, то различные факторы загрязнения окружающей среды могут попадать в человеческий организм. Многие из этих факторов могут изменять или повреждать наследственный материал живых клеток. Последствия воздействия этих факторов столь серьезны, что человечество не может игнорировать загрязнение окружающей среды.

9. Мутагенез и канцерогенез.

Впервые мутационную теорию рака в 1901 году предложил Гюго Де Фриз. В наши дни существует много теорий канцерогенеза.

Одна из них генная теория канцерогенеза. Известно, что в геноме человека содержится более 60 онкогенов, способных регулировать клеточное деление. Они находятся в неактивном состоянии в виде протоонкогенов. Под действием различных мутагенных факторов протоонкогены активируются и переходят в состояние онкогенов, которые вызывают интенсивную пролиферацию клеток и развитие опухолей.

ЛЕКЦИЯ 11Мутации числа хромосом. Гаплоидия, полиплоидия,

Анеуплоидия.

1. Сущность мутаций числа хромосом, причины и механизмы возникновения.

Каждый вид организмов характеризуется своим кариотипом. Постоянство кариотипа в ряду поколений поддерживается благодаря процессам митоза и мейоза. Иногда в ходе митоза или мейоза нарушается расхождение хромосом, в результате возникают клетки с измененным числом хромосом. В клетках может изменяться число целых гаплоидных наборов хромосом, в таком случае возникают такие мутации как:

Гаплоидия – одинарный набор хромосом (n)

Полиплоидия – увеличение числа хромосом кратное гаплоидному набору (3n, 4n и т.д.)

Анэуплоидия – изменение числа отдельных хромосом (46 +1).

Набор хромосом может измениться как в соматических клетках, так и в половых.

Причины нарушения расхождения хромосом:

увеличение вязкости цитоплазмы

изменение полярности клетки

нарушение функции веретена деления.

Все эти причины приводят к так называемому явлению “анафазного отставания”.

Это значит, что в анафазу митоза или мейоза хромосомы распределяются неравномерно, т.е. какая-то хромосома или группа хромосом не успевают за остальными хромосомами и теряется для одной из дочерних клеток.

2. Гаплоидия, характер изменения кариотипа, распространенность, феноти­пическое проявление.

Гаплоидия – это уменьшение числа хромосом в клетках организма до гаплоидного. В клетках резко уменьшается количество хромосом и доза генов, то есть изменяется система генотипа, а значит, изменяется и фенотип.

Генные мутации происходят на мо­лекулярном уровне и затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов внутри отдельного гена. Этот тип мутаций можно разделить на две большие группы. Первую из них обуславливает сдвиг рамки счи­тывания. Ко второй группе относят генные мутации, связанные с заменой пар оснований. Последние составля­ют не более 20% спонтанных мутаций, остальные 80% мутаций происходят в результате различных делеций и вста­вок.

Мутации со сдвигом рамки считы­вания представляют собой вставки или выпадения одной или нескольких пар нуклеотидов. В зависи­мости от места нарушения изменяется то или иное количество кодонов. Соот­ветственно в белке могут появиться дополнительные аминокислоты или измениться их последовательность. Большая часть мутаций этого типа об­наружена в молекулах ДНК, состоя­щих из одинаковых оснований.

Типы замены осно­ ваний :

Транзиции заключаются в замене одного пуринового на пуриновое осно­вание или одного пиримидинового на пиримидиновое основание

Трансверсии , при которых пури­новое основание меняется на пирими­диновое или наоборот.

Значимость генных мутаций для жизнеспособности организма неоди­накова. Различные изменения в нуклеотидной последовательности ДНК по-разному проявляются в фенотипе. Не­которые «молчащие мутации» не ока­зывают влияния на структуру и функ­цию белка. Примером такой мутации может служить замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислот.

По функциональному значению выделяют генные мутации:

ведущие к полной потере функ­ции;

в результате которых происходят количественные изменения мРНК и первичных белковых продуктов;

доминантно-негативные, изменя­ющие свойства белковых молекул та­ким образом, что они оказывают по­вреждающее действие на жизнедея­тельность клеток.

Наибольшим повреждающим дейст­вием обладают так называемые нон сенс-мутации , связанные с появлени­ем кодонов-терминаторов, вызываю­щих остановку синтеза белка. Причем, чем ближе мутации к 5"-концу гена (к началу транскрипции), тем короче бу­дут белковые молекулы. Делеции или инсерции (вставки), некратные трем нуклеотидам и, следовательно, вызы­вающие сдвиг рамки считывания, мо­гут также приводить к преждевремен­ному окончанию синтеза белка или к образованию бессмысленного белка, который быстро деградирует.

Миссенс-мутации связаны с заме­ной нуклеотидов в кодирующей части гена. Фенотипически проявляется в виде замены аминокислоты в белке. В зависимости от природы аминокислот и функциональной значимости нару­шенного участка, наблюдается полная или частичная потеря функциональ­ной активности белка.

Сплайсинговые мутации затрагива­ют сайты на стыке экзонов и интронов и сопровождаются либо вырезанием экзона и образованием делегированно­го белка, либо вырезанием интронной области и трансляцией бессмысленно­го измененного белка. Как правило, та­кие мутации обусловливают тяжелое течение болезни.

Регуляторные мутации связаны с количественным нарушением в регуляторных областях гена. Они не при­водят к изменениям структуры и функции белков. Фенотипическое проявление таких мутаций определя­ется пороговым уровнем концентра­ции белка, при котором еще сохраня­ется его функция.

Динамические мутации или мутации экспансии представляют собой патоло­гическое увеличение числа тринуклеотидных повторов, локализованных в ко­дирующих и регуляторных частях гена. Многие тринуклеотидные последова­тельности характеризуются высоким уровнем популяционной изменчивости. Фенотипическое нарушение проявля­ется в случае превышения определенно­го критического уровня по числу повто­ров.

Хромосомные мутации

Этот тип мутаций объединяет хромо­сомные нарушения, связанные с изме­нением структур хромосом (хромосомные аберрации).

Хромосомные аберрации можно классифицировать, используя различ­ные подходы. В зависимости от того, в какой момент клеточного цикла - до или после репликации хромосом возникли перестройки - выделяют аберра­ции хромосомного ихроматидного ти­пов. Аберрации хромосомного типа воз­никают на предсинтетической стадии - G 1 фазе, когда хромосома представлена однонитевой структурой. Аберрации хроматидного типа возникают после репликации хромосом в фазах S и G 2 и затрагивают структуру одной из хрома-тид. В результате хромосома на стадии метафазы содержит одну измененную и одну нормальную хроматиды.

Если же перестройка произошла после реплика­ции и затронула обе хроматиды, появ­ляется изохроматидная аберрация. Морфологически она неотличима от аберраций хромосомного типа, хотя по происхождению относятся к хроматидному типу. Среди аберраций хромосом­ного и хроматидного типов выделяют простые и обменные аберрации. В их основе лежат нарушения одной или не­скольких хромосом. Простые аберра­ции - фрагменты (делеции) - возника­ют в результате простого разрыва хро­мосомы. В каждом случае при этом об­разуется 2 типа фрагментов - центри­ческие и ацентрические. Различают тер­минальные (концевые) и интерстициальные (средних участков хромосом) делеции или фрагменты.

Обменные аберрации очень разно­образны. В их основе лежит обмен уча­стками хромосом (или хроматид) меж­ду разными хромосомами (межхромосомный обмен) или внутри одной хро­мосомы (внутрихромосомный обмен) при перераспределении генетического материала. Обменные перестройки бывают двух типов: симметричные и асимметричные. Асимметричные об­мены приводят к образованию поли­центрических хромосом и ацентричес­ких фрагментов. При симметричных же обменах происходит соединение ацентрических фрагментов с центрическими, в результате чего хромосомы, вовлеченные в обменную аберрацию, остаются моноцентрическими.

Внутрихромосомные обмены могут происходить как внутри одного (внутриплечевой обмен), так и между обо­ими плечами хромосомы (межплечевой обмен). Кроме того, обмены могут быть простыми и сложными, когда в процесс вовлечены несколько хромо­сом. В результате могут образоваться необычные и достаточно сложные кон­фигурации хромосом. Любой обмен (симметричный и асимметричный, межхромосомный и внутрихромосомный) может быть полным (реципрок ным) или неполным (нереципрок ным) . При полном обмене происходит соединение всех поврежденных участ­ков, а при неполном обмене часть из них может остаться с открытым по­врежденным участком.

Геномные мутации

Геномные мутации изменяют число хромосом. Такие изменения возника­ют обычно при нарушении распреде­ления хромосом по дочерним клет­кам.

Различают два основных типа ге­номных мутаций:

Полиплоидия и моноплоидия.

Анеуплодия.

При полиплоидии число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (Зn; 4n и т.д.). Это результат нарушений в митотическом цикле, когда удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Одной из причин по­добного феномена может быть эндомитоз, при котором происходит блоки­рование ахроматического аппарата в клетке и сохранение ядерной мембра­ны в течение всего митотического цик­ла. Разновидностью эндомитоза явля­ется эндоредупликация - редуплика­ция хромосом, происходящая вне кле­точного деления. При эндоредуплика-ции как бы повторяются два следую­щих друг за другом S периода митоти­ческого цикла. В результате этого в по­следующем митозе будет наблюдаться двойной (тетраплоидный) набор хро­мосом. Такие мутации чаще всего при­водят к гибели плода еще в эмбриоге­незе. Триплоидия обнаруживается в 4%, а тетраплоидия приблизительно в 1% всех выкидышей. Для индивидуу­мов с такими кариотипами характерны многочисленные пороки развития, в том числе асимметричное телосложе­ние, слабоумие, гермафродитизм. Тетраплоидные эмбрионы погибают на ранних сроках беременности, эмбрио­ны же с триплоидными клетками из­редка выживают, но только если одно­временно с триплоидными содержат клетки с нормальным кариотипом. Впервые синдром триплоидии (69, XXY) был обнаружен у человека в 60-хх гг. XX в. В литературе описано око­ло 60 случаев триплоидии у детей. Максимальная продолжительность их жизни составила 7 дней.

Анеуплоидия - некратное гаплоид­ному уменьшение или увеличение чис­ла хромосом (2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.) - возникает в результате ненормального поведения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.

При нерасхождении хромосом на одной из стадий гаметогенеза в поло­вых клетках могут оказаться лишние хромосомы. В результате при последу­ющем слиянии с нормальными гапло­идными гаметами образуются зиготы 2n +1 - или трисомии по какой-либо из хромосом. Если же в гамете оказывает­ся на одну хромосому меньше, то при последующем оплодотворении образу­ется зигота 2 n - 1, или моносомик по одной из хромосом. Нерасхождение может затронуть не одну, а несколько пар хромосом, что ведет к трисомии или моносомии по нескольким хромо­сомам. Часто лишние хромосомы обус­ловливают депрессию развития или гибель особи, их несущей.

Т Е М А № 6 Типы наследования у человека

Менделирующие признаки

Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования призна­ков. Для их изучения необходимо вспомнить основные термины и поня­тия, используемые в генетике. Глав­ный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспери­ментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных ге­нов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и ко­дируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинако­ва (АА) или (аа), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному призна­ку. Если же аллельные гены в паре раз­ные (Аа), то особь по данному призна­ку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется геноти­пом. Правда часто под генотипом по­нимают одну или несколько пар ал­лельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называ­ют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой.

Г. Мендель ввел понятия доминант­ных и рецессивных генов. Аллель, ко­торый определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Напри­мер, ген А в гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетеро­зиготном состоянии, назван им рецес­сивным. В нашем случае это ген а.

Основные закономерности наследования признаков по Менделю (закон единообразия гибридов первого поколения, расщепление на фенотипические классы гибридов второго поколения и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет. Суть последнего состоит в том, что пара аллельных генов, определяющая тот или иной признак: а) никогда не смешивается; б) в процессе гаметогенеза расходится в разные гаметы, то есть в каждую из них попадает один ген из аллельной пары. Цитологически это обеспечивается мейозом: аллельные гены лежат в гомологичных хромосомах, которые в анафазе мейоза расходятся к разным полюсам и попадают в разные гаметы.

Генетика человека опирается на общие принципы, полученные первоначально в исследованиях на растениях и животных. Как и у них, у человека имеются менделирующие, т.е. наследуемые по законам, установленным Г. Meнделем, признаки. Для человека, как и для других эукариот, характерны все типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, наследование признаков, сцепленных с поло­выми хромосомами, и за счет взаимо­действия неаллельных генов. Разрабо­тал Г.Мендель и основной метод гене­тики - гибридологический. Он осно­ван на скрещивании особей одного ви­да, обладающих альтернативными при­знаками, и количественном анализе по­лученных фенотипических классов. Естественно, этот метод не может ис­пользоваться в генетике человека.

Первое описание аутосомно-доминантного наследования аномалий у человека дано в 1905 г. Фараби. Ро­дословная была составлена для се­мьи с короткопалостью (брахидактилией). У больных укорочены и час­тично редуцированы фаланги паль­цев рук и ног, кроме того, в результа­те укорочения конечностей, для них характерен низкий рост. Признак пере­дается от одного из родителей при­мерно половине детей, независимо от пола. Анализ родословных других се­мей свидетельствует, что брахидактилия отсутствует среди потомства ро­дителей, не являющихся носителями данного гена. Поскольку признак не может существовать в скрытом виде, следовательно, он является доминант­ным. А его проявления, независимо от пола, позволяют заключить, что он не сцеплен с полом. На основании изло­женного, можно сделать вывод, что брахидактилия определяется геном, находящимся в аутосомах, и является доминантной патологией.

Использование генеалогического метода позволило выявить доминант­ные, не сцепленные с полом признаки у человека. Это - темный цвет глаз, вьющиеся волосы, переносица с гор­бинкой, прямой нос (кончик носа смо­трит прямо), ямочка на подбородке, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом, «габ­сбургская губа» - нижняя челюсть уз­кая, выступающая вперед, нижняя гу­ба отвислая и полуоткрытый рот. По аутосомно-доминантному типу насле­дуются также некоторые патологичес­кие признаки человека: полидактилия или многопалость (когда на руке или ноге имеется от 6 до 9 пальцев), син­дактилия (сращение мягких или кост­ных тканей фаланг двух и более паль­цев), брахидактилия (недоразвитость дистальных фаланг пальцев, приводя­щая к короткопалости), арахнодактилия (сильно удлиненные "паучьи" пальцы, один из симптомов синдрома Марфана), некоторые формы близору­кости. Большинство носителей аутосомно-доминантной аномалии явля­ются гетерозиготами. Иногда случает­ся, что два носителя одной и той же до­минантной аномалии вступают в брак и имеют детей. Тогда четверть из них будут гомозиготами по мутантному доминантному аллелю (АА). Многие случаи из медицинской практики ука­зывают на то, что гомозиготы по доми­нантным аномалиям поражены тяже­лее, чем гетерозиготы. Например, в браке между двумя носителями брахидактилии родился ребенок, у которого не только не доставало пальцев на ру­ках и ногах, но и имелись множествен­ные уродства скелета. Он умер в возра­сте одного года. Другой ребенок в этой семье был гетерозиготным и имел обычные симптомы брахидактилии.

Аутосомно-рецессивные менделирующие признаки у человека опреде­ляются генами, локализованными в аутосомах, и могут проявиться у по­томства в браке двух гетерозигот, двух рецессивных гомозигот или гетерози­готы и рецессивной гомозиготы. Ис­следования показывают, что большин­ство браков, среди потомков которых наблюдаются рецессивные заболева­ния, происходит между фенотипически нормальными гетерозиготами (Аа х Аа). В потомстве такого брака геноти­пы АА, Аа и аа будут представлены в соотношении 1:2:1, и вероятность того, что ребенок окажется пораженным, со­ставит 25%. По аутосомно-рецессивному типу наследуются мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа и резус-отрицательная первая группы крови, многие болезни обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинимия и др., а так­же пигментная ксеродерма.

Пигментная ксеродерма - одно из рецессивных заболеваний - относи­тельно недавно привлекла внимание молекулярных биологов. Эта патоло­гия обусловлена неспособностью кле­ток кожи больного репарировать по­вреждения ДНК, вызванные ультра­фиолетовым излучением. В результате развивается воспаление кожи, особен­но на лице, с последующей атрофией. Наконец, развивается рак кожи, при­водящий в отсутствие лечения к ле­тальному исходу. У больных редким рецессивным заболеванием степень кровного родст­ва между родителями обычно значи­тельно выше среднего уровня в попу­ляции. Как правило, родители насле­дуют этот ген от общего предка и явля­ются гетерозиготами. Подавляющее большинство больных аутосомно-рецессивными заболеваниями - это дети двух гетерозигот.

Помимо аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов насле­дования у человека выявляются также неполное доминирование, кодоминированиеи сверхдоминирование.

Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением призна­ка при гетерозиготном состоянии ал­лелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, ма­ленький нос - аллелями аа, нормаль­ный нос средних размеров - Аа. По типу неполного доминирования у че­ловека наследуются выпуклость губ и размеры рта и глаз, расстояние между глазами.

Кодоминирование - это такое взаи­модействие аллельных генов, при ко­тором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует свой признак. Наиболее удобно рас­смотреть кодоминирование на приме­ре наследования групп крови.

Группы крови системы АВ0 опреде­ляются тремя аллелями: А, В и 0. При­чем аллели А и В являются доминант­ными, а аллель 0 - рецессивным. Попарное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает четыре группы крови. Аллельные гены, определяющие груп­пы крови, находятся в девятой паре хромосом человека и обозначаются со­ответственно: I A , I в и I°. Первая группа крови определяется наличием в генотипе двух рецессивных аллелей I° I°. Фенотипически это проявляется нали­чием в сыворотке крови антител альфа и бетта. Вторая группа крови может определяться двумя доминантными аллеля­ми I A I A , если человек гомозиготен, или аллелями I A I°, если он гетерозиготен. Фенотипически вторая группа крови проявляется наличием на поверхности эритроцитов антигенов группы А и присутствием в сыворотке крови анти­тел бетта. Третья группа определяется функционированием аллеля В. И в этом случае генотип может быть гете­розиготен (I в I°) или гомозиготен (I в I в). Фенотипически у людей с треть­ей группой крови на поверхности эри­троцитов выявляются антигены В, а фракции белков крови содержат анти­тела альфа. Люди с четвертой группой кро­ви сочетают в генотипе два доминант­ных аллеля АВ (I A I в), причем оба они функционируют: поверхность эритро­цитов несет оба антигена (А и В), а сы­воротка крови во избежание агглюти­нации соответствующих сывороточ­ных белков альфа и бетта не содержит. Таким образом, люди с четвертой группой крови являют примеры кодоминирования, поскольку у них одновременно работают два доминантных аллельных гена.

Явление сверхдоминирования свя­зано с тем, что в ряде случаев доми­нантные гены в гетерозиготном состо­янии проявляются сильнее, чем в го­мозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с та­кими сложными признаками, как жиз­неспособность, общая продолжитель­ность жизни и др.

Таким образом, у человека, как и у остальных эукариот, известны все ти­пы взаимодействия аллельных генов и большое количество менделирующих признаков, определяемых этими взаи­модействиями. Используя менделевские законы наследования, можно рас­считать вероятность рождения детей с теми или иным моделирующими при­знаками.

Наиболее удобным методическим подходом к анализу наследования признаков в нескольких поколениях является генеалогический метод, осно­ванный на построении родословных.

Взаимодействие генов

До сих пор мы рассматривали толь­ко признаки, контролируемые моногенно. Однако на фенотипическое про­явление одного гена обычно влияют другие гены. Зачастую признаки фор­мируются при участии нескольких ге­нов, взаимодействие между которыми отражается в фенотипе.

Примером сложного взаимодейст­вия генов могут служить закономерно­сти наследования системы резус-фак­тор: резус плюс (Rh +) и резус минус (Rh-). В 1939 г. при исследовании сы­воротки крови женщины, родившей мертвый плод и имевшей в анамнезе переливание совместимой по АВ0 группе крови мужа, были обнаружены особые антитела, сходные с получаемыми при иммунизации эксперимен­тальных животных эритроцитами макаки-резус. Выявленные у больной ан­титела получили название резус-анти­тел, а ее группа крови - резус-отрица­тельной. Группа крови резус-положи­тельная определяется присутствием на поверхности эритроцитов особой группы антигенов, кодируемых струк­турными генами, несущими информа­цию о мембранных полипептидах. Ге­ны, определяющие резус-фактор, на­ходятся в первой паре хромосом чело­века. Резус-положительная группа крови является доминантной, резус-отрицательная - рецессивной. Резус-положительные люди могу быть гете­розиготными (Rh + /Rh-) или гомози­готными (Rh + /Rh +). Резус-отрица­тельные - только гомозиготными (Rh-/Rh-).

Позже выяснилось, что антигены и антитела резус фактора имеют слож­ную структуру и состоят из трех ком­понентов. Условно антигены резус-фактора обозначают буквами латин­ского алфавита С, D, Е. На основе ана­лиза генетических данных о наследова­нии резус-фактора в семьях и популя­циях была сформулирована гипотеза о том, что каждый компонент резус-фак­тора определяется своим геном, что эти гены сцеплены вместе в один локус и имеют общий оператор или промотор, который регулирует их количествен­ную экспрессию. Поскольку антигены обозначаются буквами С, D, Е, то таки­ми же строчными буквами обозначают гены, отвечающие за синтез соответст­вующего компонента.

Генетические исследования в семьях показывают возможность кроссинговера между тремя генами в локусе ре­зус-фактора у гетерозигот. Популяционные исследования выявили разно­образные фенотипы: CDE, CDe, cDE, cDe, CdE, Cde, cdE, cde. Взаимодейст­вия между генами, определяющими резус-фактор, сложные. По всей види­мости, главным фактором, определяю­щим резус-антиген, является антиген D. Он обладает гораздо большей иммуногенностью, чем антигены С и Е. Отрица­тельный резус-фактор выявляется у людей с генотипом d/d, положитель­ный - у людей с генотипом DD и D/d. У гетерозигот CDe/Cde и Cde/cDe с сочетанием генов Cde в резус-локусе экспрессия фактора D изменяется, в результате чего формируется фенотип D u со слабой реакцией в ответ на вве­дение резус-положительных антиге­нов. Следовательно, работа генов в ре­зус локусе может регулироваться количественно, и фенотипическое прояв­ление резус-фактора у резус-положи­тельных людей бывает различным: большим или меньшим.

Несовместимость по резус-фактору плода и матери способна стать причи­ной развития патологии у плода или самопроизвольного выкидыша на ран­них сроках беременности. С помощью специальных чувствительных методов удалось выявить, что во время родов около 1 мл крови плода может попа­дать в кровоток матери. Если мать - резус-отрицательная, а плод - резус-положительный, то после первых ро­дов мать будет сенсибилизирована к резус-положительным антигенам. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-Rh-антител в ее крови может резко возра­сти, и под влиянием их разрушающего действия у плода возникает характер­ная клиническая картина гемолитиче­ской патологии, выражающейся в ане­мии, желтухе или водянке.

В классической генетике наиболее изученными являются три типа взаи­модействия неаллельных генов: эпистаз, комплементарность и полимерия. Они определяют многие наследуемые признаки человека.

Эпистаз - это такой тип взаимодей­ствия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Различают эпи­стаз доминантный и рецессивный. До­минантный эпистаз проявляется в том, что доминантный аллель в гомозигот­ном (АА) или гетерозиготном (Аа) со­стоянии подавляет проявление другой пары аллелей. При рецессивном эпистазе ингибирующий ген в рецессив­ном гомозиготном состоянии (аа) не дает возможность проявиться эпистатируемому гену. Подавляющий ген на­зывают супрессором или ингибитором, а подавляемый - гипостатическим. Этот тип взаимодействия наибо­лее характерен для генов, участвую­щих в регуляции онтогенеза и иммун­ных систем человека.

Примером рецессивного эпистаза у человека может служить «бомбейский феномен». В Индии была описана се­мья, в которой родители имели вторую (А0) и первую (00) группу крови, а их дети - четвертую (АВ) и первую (00). Чтобы ребенок в такой семье имел группу крови АВ, мать должна иметь группу крови В, но ни­как ни 0. Позже было выяснено, что в системе групп крови АВ0 имеются ре­цессивные гены-модификаторы, кото­рые в гомозиготном состоянии подав­ляют экспрессию антигенов на поверх­ности эритроцитов. Например, чело­век с третьей группой крови должен иметь на поверхности эритроцитов ан­тиген группы В, но эпистатирующий ген-супрессор в рецессивном гомози­готном состоянии (h/h) подавляет действие гена В, так что соответствую­щие антигены не образуются, и фенотипически проявляется группа крови 0. Описанный локус гена-супрессора не сцеплен с локусом АВ0. Гены-супрессоры наследуются независимо от генов, определяющих группы крови АВ0. Бомбейский феномен имеет час­тоту 1 на 13 000 среди индусов, говоря­щих на языке махарати и живущих в окрестностях Бомбея. Он распростра­нен также в изоляте на острове Реюнь­он. По-видимому, признак детермини­рован нарушением одного из фермен­тов, участвующих в синтезе антигена.

Комплементарность - это такой тип взаимодействия, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотипическое проявление признака. Но во всех слу­чаях, когда гены расположены в раз­ных парах хромосом, в основе расщеп­лений лежат цифровые законы, уста­новленные Менделем.

Так, чтобы человек имел нор­мальный слух, необходима согласо­ванная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или ре­цессивными аллелями. Нормальный слух развивается только в том случае, если каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в дипло­идном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецес­сивной гомозиготой, то человек будет глухим. Поясним сказанное простым примером. Предположим, что нор­мальный слух формирует пара генов. В этом случае людям с нормальным слухом присущи генотипы ААВВ, ААВb, АаВВ, АаВb. Наследственная глухота определяется генотипами: ааbb, Ааbb, ААbb, ааВb, ааВВ. Исполь­зуя законы Менделя для дигибридного скрещивания, легко рассчитать, что глухие родители (ааВВ х ААbb) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВb), а нормально слышащие роди­тели при соответствующем сочетании генотипов АаВb х АаВb с высокой долей вероятности (более 40%) - глу­хих детей.

Полимерия - обусловленность оп­ределенного признака несколькими парами неаллельных генов, обладаю­щих одинаковым действием. Такие ге­ны называются полимерными. Если число доминантных аллелей влияет на степень выраженности признака, по­лимерия именуется кумулятивной. Чем больше доминантных аллелей, тем более интенсивно выражен при­знак. По типу кумулятивной полиме­рии обычно наследуются признаки, которые можно выразить количест­венно: цвет кожи, цвет волос, рост.

Цвет кожи и волос человека, а также цвет радужной оболочки глаз обеспе­чивает пигмент меланин. Формируя окраску покровов, он предохраняет ор­ганизм от воздействия ультрафиолето­вых лучей. Существует два типа мела­нинов: эумеланин (черный и темно-ко­ричневый) и феумеланин (желтый и рыжий). Меланин синтезируется в клетках из аминокислоты тирозина в несколько этапов. Регуляция синтеза осуществляется многими путями и за­висит, в частности, от скорости деле­ния клеток. При ускорении митозов клеток в основании волоса образуется феумеланин, а при замедлении - эу­меланин. Описаны некоторые формы злокачественного перерождения кле­ток кожного эпителия, сопровождаю­щиеся накоплением меланина (меланомы).

Все цвета волос, за исключением рыжих, составляют непрерывный ряд от темного до светлого (соответствен­но уменьшению концентрации мела­нина) и наследуются полигенно по ти­пу кумулятивной полимерии. Счита­ется, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина. Цвет рыжих волос зависит от наличия феумеланина. Окраска волос обычно меняется с возрастом и стабилизируется с наступлением половой зрелости.

Цвет радужной оболочки глаз определяют несколько факторов. С одной стороны, он зависит от присутствия гранул меланина, а с другой - от характера отражения света. Черный и коричневый цвета обусловлены много­численными пигментными клетками в переднем слое радужной оболочки. В светлых глазах содержание пигмента значительно меньше. Преобладание голубого цвета в свете, отраженном от переднего слоя радужной оболочки, не содержащей пигмента, объясняется оп­тическим эффектом. Различное содер­жание пигмента, определяет весь диа­пазон цвета глаз.

По типу кумулятивной полимерии наследуется также пигментация кожи человека. На основе генетических ис­следований семей, члены которых имеют разную интенсивность кожной пигментации, предполагается, что цвет кожи человека определяют три или четыре пары генов.

Признание принципа взаимодейст­вия генов наводит на мысль о том, что все гены так или иначе взаимосвязаны в своем действии. Если один ген ока­зывает влияние на работу других ге­нов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких при­знаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией . Наибо­лее ярким примером плейотропного действия гена у человека является синдром Марфана, уже упоминавшая­ся аутосомно-доминантная патология. Арахнодактилия ("паучьи" пальцы) - один из симптомов синдрома Марфа­на. Другими симптомами являются высокий рост из-за сильного удлине­ния конечностей, гиперподвижность суставов, ведущий к близорукости, подвывих хрусталика и аневризм аор­ты. Синдром с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. В ос­нове указанных симптомов лежит де­фект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онто­генеза и приводящий к множествен­ным фенотипическим проявлениям.

Плейотропным действием обладают многие наледственные патологии. Оп­ределенные этапы метаболизма обес­печивают гены. Продукты метаболиче­ских реакций, в свою очередь регули­руют, а возможно, и контролируют другие метаболические реакции. По­этому нарушения метаболизма на од­ном этапе отразятся на последующих этапах, так что нарушение экспрессии одного гена окажет влияние на не­сколько элементарных признаков.

Наследственность и среда

Фенотипическое проявление при­знака определяется генами, отвечаю­щими за этот признак, взаимодействи­ем детерминирующих с другими гена­ми и условиями внешней среды. Сле­довательно, степень фенотипической выраженности детерминированного признака (экспрессивность ) может изменяться: усиливаться или ослаб­ляться. Для многих доминантных признаков характерно, что ген прояв­ляется у всех гетерозигот, но в разной степени. Многие доминантные заболе­вания обнаруживают значительную индивидуальную изменчивость и по возрасту начала, и по тяжести прояв­ления, и внутри одной семьи, и в раз­ных семьях.

В ряде случаев признак может вооб­ще не выражаться фенотипически, не­смотря на генотипическую предопре­деленность. Частота фенотипического проявления данного гена среди его но­сителей называется пенетрантностью и выражается в процентах. Пенетрантность бывает полной, если признак проявляется у всех носителей данного гена (100%), и неполной, если признак проявляется только у части носите­лей. В случае неполной пенетрантности иногда при передаче признака одно поколение пропускается, хотя лишен­ный его индивид, судя по родослов­ной, должен быть гетерозиготным. Пе-нетрантность - это статистическое понятие. Оценка ее величины часто зависит от применяемых методов об­следования.

Генетика пола

Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека 22 пары одинаковы у муж­чин и женщин (аутосомы), а одна пара, называемая половой, у разных полов отличается: у женщин - XX, у муж­чин - XY. Половые хро­мосомы представлены в каждой сома­тической клетке индивида. При образо­вании гамет во время мейоза гомоло­гичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Следователь­но, каждая яйцеклетка помимо 22 аутосом несет одну половую хромосому X. Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из кото­рых 22 - аутосомы, а одна - половая. Половина сперматозоидов содержит X, другая половина - Y хромосому.

Поскольку женские половые хромо­сомы одинаковы и все яйцеклетки несут Х-хромосому, то женский пол у че­ловека называют гомогаметным. Муж­ской же пол из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным.

Пол человека определяется в мо­мент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет - X, мужчина - два ти­па гамет: X и Y, причем, согласно зако­нам мейоза, образуются они в равной пропорции. При оплодотворении хро­мосомные наборы гамет объединяют­ся. Напомним, что зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодо­творил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом бу­дет XX, из нее разовьется девочка. Ес­ли же оплодотворение произвел спер­матозоид с Y-хромосомой, то набор по­ловых хромосом в зиготе - XY. Такая зигота даст начало мужскому организ­му. Таким образом, пол будущего ре­бенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соот­ношение полов при рождении, по дан­ным статистики, соответствует при­мерно 1:1.

Хромосомное определение пола - не единственный уровень половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играет гор­мональная регуляция, происходящая с помощью половых гормонов, которые синтезируются половыми железами.

Закладка половых органов человека начинается у пятинедельного эмбрио­на. В зачатки гонад из желточного мешка мигрируют первичные клетки зародышевого пути, которые, размно­жаясь митозом, дифференцируются в гонии и становятся предшественника­ми гамет. У зародышей обоих полов миграция проходит одинаково. Если же в клетках зачатков гонад присутст­вует Y-хромосома, то начинают развиваться семенники, причем начало диф­ференцировки связано с функциони­рованием эухроматинового района Y-хромосомы. Если же Y-хромосома от­сутствует, то развиваются яичники, что соответствует женскому типу.

Человек по своей природе бисексуа­лен. Зачатки половой системы одина­ковы у зародышей обоих полов. Если активность Y - хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развива­ются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становле­ния мужского пола формируются жен­ские половые органы.

Тип вторичных половых признаков обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развива­ются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в се­менные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери лежащие в эмбрио­нальных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (те­стостерон), которые участвуют в регу­ляции развития особи по мужскому типу. Одновременно в семенниках в клетках Сертоли синтезируется гор­мон, ингибирующий дифференциров­ку мюллеровых протоков. Нормаль­ные особи мужского пола развиваются только в случае, если все гормоны, действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, «сраба­тывают» в определенное время в задан­ном месте.

В настоящее время описано около 20 разнообразных дефектов генов, ко­торые при нормальном (XY) кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушению дифференцировки внеш­них и внутренних половых признаков, (гермафродитизму). Эти мутации свя­заны с нарушением: а) синтеза поло­вых гормонов; б) восприимчивости ре­цепторов к ним; в) работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и т.д.

Наследование признаков, сцепленных с полом

Х- и Y-хромосомы гомологичны, по­скольку обладают общими гомологич­ными участками, где локализованы аллельные гены. Однако, несмотря на го­мологию отдельных локусов, эти хро­мосомы различаются по морфологии. Ведь, помимо общих участков, они несут большой набор раз­личающихся генов. В Х-хромосоме ле­жат гены, которых нет в Y-хромосоме, а ряд генов Y-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме. Таким образом, у мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологич­ной хромосоме. В таком случае признак определяется не парой аллельных ге­нов, как обычный менделирующий признак, а только одним аллелем. По­добное состояние гена называется гемизиготным, а признаки, раз­витие которых обусловлено одиноч­ным аллелем, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом, получили название сцепленных с по­лом. Она преимущественно развивают­ся у одного из двух полов и по-разному наследуются у мужчин и женщин.

Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и до­минантными. К рецессивным относят­ся: гемофилия, дальтонизм (неспособ­ность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного нерва и миопатия Дюшена. К доминантным - рахит, не поддающийся лечению вита­мином Д, и темная эмаль зубов.

Рассмотрим наследование, сцеплен­ное с Х-хромосомой, на примере ре­цессивного гена гемофилии. У мужчи­ны ген гемофилии, локализованный в Х-хромосоме, не имеет аллеля в Y-xpoмосоме, то есть находится в гемизиготном состоянии. Следовательно, несмо­тря на то, что признак рецессивный, у мужчин он проявляется:

N - ген нормальной свертываемос­ти крови,

h - ген гемофилии;

X h Y - мужчина с гемофилией;

X N Y - мужчина здоров.

У женщин признак определяется парой аллельных генов в половых хро­мосомах XX, следовательно, гемофи­лия может проявиться только в гомо­зиготном состоянии:

X N X N - женщина здорова.

X N X h - гетерозиготная женщина, но­сительница гена гемофилии, здорова,

X h X h - женщина с гемофилией.

Законы передачи признаков, сцеп­ленных с Х-хромосомами, были впер­вые изучены Т. Морганом.

Помимо Х-сцепленных, у мужчин имеются Y-сцепленные признаки. Они называются голандрическими. Опре­деляющие их гены локализованы в тех районах Y-хромосом, которые не име­ют аналогов в Х-хромосомах. Голандрические признаки также опре­деляются только одним аллелем, а по­скольку их гены находятся только в Y-хромосоме, то выявляются они у муж­чин и передаются от отца к сыну, вер­нее - ко всем сыновьям. К голандрическим признакам относятся: волоса­тость ушей, перепонки между пальца­ми ног, ихтиоз (кожа имеет глубокую исчерченность и напоминает рыбью чешую).

Гомологичные районы Х- и Y-хро­мосом содержат аллельные гены, с рав­ной вероятностью встречающиеся у лиц мужского и женского пола.

К числу определяемых ими призна­кам относятся общая цветовая слепота (отсутствие цветового зрения) и пиг­ментная ксеродерма. Оба эти признака являются рецес­сивными. Признаки, связанные с аллельными генами, находящимися в X- и Y-хромосомах, наследуются по клас­сическим менделевским законам.

Наследование, ограниченное и контролируемое полом

Признаки человека, наследование которых каким-то образом связано с полом, подразделяются на несколько категорий.

Одна из категорий - признаки, ог­ раниченные полом . Их развитие обус­ловлено генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися только у одного пола. Напри­мер, гены, определяющие ширину таза женщины, локализованы в аутосомах, наследуются и от отца и от матери, но проявляются только у женщин. То же касается возраста полового созревания девочек. Среди мужских признаков, ограниченных полом, можно назвать количество и распределение волосяно­го покрова на теле.

К иной категории относятся призна­ ки, контролируемые полом , или зави­симые от пола. Развитие соматических признаков обусловлено генами, распо­ложенными в аутосомах, проявляются они у мужчин и женщин, но по-разно­му. Например, у мужчин раннее облы­сение - признак доминантный, он проявляется как у доминантных гомо­зигот (Аа) так и у гетерозигот (Аа). У женщин этот признак рецессивный, он проявляется только у рецессивных го­мозигот (аа). Поэтому лысых мужчин гораздо больше, чем женщин. Другим примером может служить подагра, у мужчин ее пенетрантность выше: 80% против 12% у женщин. Значит, чаще подагрой болеют мужчины. Экспрес­сивность признаков, контролируемых полом, обусловлена половыми гормо­нами. Например, тип певческого голо­са (бас, баритон, тенор, сопрано, мец­цо-сопрано и альт) контролируется по­ловой конституцией. Начиная с перио­да полового созревания, признак нахо­дится под влиянием половых гормо­нов.

Сцепление генов и карты хромосом

Хромосомная теория наследствен­ности была сформулирована и экспе­риментально доказана Т. Морганом и его сотрудниками. Согласно этой тео­рии, гены находятся в хромосомах и расположены в них линейно. Гены, ло­кализованные в одной хромосоме, называются сцепленными, наследуются вместе и образуют группу сцепления. Количество групп сцепления соответ­ствует числу пар гомологичных хромо­сом. У человека 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромо­сом (XX или XY), следовательно, у женщин 23 группы сцепления, а у мужчин - 24, так как половые хромо­сомы мужчины (XY) не полностью го­мологичны друг другу. Каждая из по­ловых хромосом мужчины имеет гены, характерные только для Х- и только для Y-хромосомы, которым соответст­вуют группы сцепления Х- и Y-хромо­сомы.

Гены, локализованные в одной хро­мосоме и образующие группу сцепле­ния, сцеплены не абсолютно. В зиготене профазы первого мейотического де­ления гомологичные хромосомы сли­ваются вместе с образованием бива­лентов, затем в пахитене происходит кроссинговер-обмен участками между хроматидами гомологичных хромосом. Кроссинговер - обязательный про­цесс. Он осуществляется в каждой па­ре гомологичных хромосом. Чем даль­ше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще между ними про­исходит кроссинговер. Благодаря это­му процессу, возрастает разнообразие сочетания генов в гаметах. Например, пара гомологичных хромосом содер­жит сцепленные гены АВ и ab. В про­фазе мейоза гомологичные хромосомы конъюгируют и образуют бивалент: АВ ab

Если кроссинговер между генами А и В не произойдет, то в результате мей­оза образуется два типа некроссоверных гамет: АВ и ab. Если же кроссин­говер состоится, то получатся кроссоверные гаметы: Ab иаВ, то есть группы сцепления изменятся. Чем более удалены друг от друга гены А и В, тем больше возрастает вероятность обра­зования и, соответственно число кроссоверных гамет.

Если гены в большой хромосоме расположены на достаточном расстоя­нии друг от друга и между ними в мейозе происходят многочисленные пере­кресты, то они могут наследоваться не­зависимо.

Открытие кроссинговера позволило Т. Моргану и сотрудникам его школы в первые два десятилетия XX века раз­работать принцип построения генети­ческих карт хромосом. Явление сцеп­ления было использовано ими для вы­яснения локализации генов, располо­женных в одной хромосоме, и созда­ния генных карт плодовой мушки Drosophila melanogaster. На генетичес­ких картах гены располагаются линей­но друг за другом на определенном расстоянии. Расстояние между генами определяется в процентах кроссинго­вера, или в морганидах (1 % кроссин­говера равен одной морганиде).

Для построения генетических карт у растений и животных проводят анали­зирующие скрещивания, в которых до­статочно просто рассчитать процент особей, образовавшихся в результате кроссинговера, и построить генетичес­кую карту по трем сцепленным генам. У человека анализ сцепления генов классическими методами невозможен, поскольку невозможны эксперимен­тальные браки. Поэтому для изучения групп сцепления и составления карт хромосом человека используют другие методы, в первую очередь генеалогиче­ский, основанный на анализе родо­словных.

Т Е М А № 7 Наследственные заболевания человека

Проблема здоровья людей и генети­ка тесно взаимосвязаны. Ученые-гене­тики пытаются ответить на вопрос, по­чему одни люди подвержены различ­ным заболеваниям, в то время как дру­гие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это свя­зано с наследственностью каждого че­ловека, т.е. свойствами его генов, за­ключенных в хромосомах.

В последние годы отмечаются быст­рые темпы развития генетики челове­ка и медицинской генетики. Это объ­ясняется многими причинами и, преж­де всего резким увеличением доли на­следственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населе­ния. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявля­ются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возра­сте до 5 лет хромосомные болезни со­ставляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакториальные - 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. де­тей с наследственными заболевания­ми. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. - хромосомные болезни и свыше 35 тыс. - генные болезни. Следует отме­тить, что число наследственных болез­ней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследст­венной патологии. В 1956 г. было изве­стно 700 форм наследственных заболе­ваний, а к 1986 году число их увеличи­лось до 2000. В 1992 количество изве­стных наследственных болезней и признаков возросло до 5710.

Все наследственные болезни делят­ся на три группы:

Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов)

Хромосомные

Болезни с наследственным пред­расположением (мультифакториальные).

Генные болезни человека

Генные болезни - это большая груп­па заболеваний, возникающих в резуль­тате повреждения ДНК на уровне гена.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают вы­сокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней - 1 на 10.000-40.000 и далее - низкой.

Моногенные формы генных заболе­ваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу насле­дования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни свя­зано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель;

измененный пер­вичный продукт;

цепь последующих биохимических процессов клетки;

1. организм.

В результате мутации гена на моле­кулярном уровне возможны следую­щие варианты:

синтез аномального белка;

выработка избыточного количе­ства генного продукта;

отсутствие выработки первично­го продукта;

выработка уменьшенного коли­чества нормального первичного про­дукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на кле­точном уровне. При различных болез­нях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдель­ные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, так и органы человека. Клиничес­кие проявления генных болезней, тя­жесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, вре­мя действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста боль­ного, условий внешней среды (пита­ние, охлаждение, стрессы, переутомле­ние) и других факторов.

Особенностью генных (как и вооб­ще всех наследственных) болезней яв­ляется их гетерогенность. Это означа­ет, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обус­ловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одно­го гена.

К генным болезням у человека отно­сятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с на­рушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследст­венных болезней обмена веществ. На­учной группой ВОЗ предложена сле­дующая классификация:

1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);

наследственные нарушения обме­на углеводов (галаюгоземия, гликогеновая

болезнь и др.);

болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-

Пика, болезнь Гоше и др.);

наследственные нарушения обме­на стероидов;

наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (пода­гра,

синдром Леша-Найяна и др.);

6) болезни нарушения обмена со­единительной ткани (болезнь Марфана,

мукополисахаридозы и др.);

7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);

болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитичес­кие

анемии и др.);

наследственные нарушения обме­на билирубина;

наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Виль­сона

наследственные синдромы нару­шения всасывания в пищеваритель­ном

тракте (муковисцидоз, неперено­симость лактозы и др.).

Рассмотрим наиболее часто встреча­ющиеся и генетически наиболее изу­ченные в настоящее время генные бо­лезни.