Протоковый рак молочной железы in situ. Лечение протоковой карциномы in situ Рак in situ молочной железы

В случае подтверждения диагноза лечение начинается с операции – лампэктомии (или секторальной резекции молочной железы) или мастэктомии (удаления молочной железы полностью). Если опухоль гормонозависима, после операции может быть назначена гормональная терапия, цель которой заблокировать в организме опасный в этом случае эстроген.

Химиотерапия – это одна из форм лечения, при которой для уничтожения раковых клеток применяются противоопухолевые препараты. Обычно в случае протоковой карциномы in situ ввиду ее ограниченной локализации химиотерапия не применяется. Тем не менее, каждая ситуация уникальна, и правильный подход в лечении может определить только ваш лечащий врач на основании всех проведенных исследований.

Мастэктомия. Мастэктомия – это полное удаление молочной железы. Мастэктомия рекомендуется:

В случае больших размеров протоковой карциномы;
в случае выраженной семейной предрасположенности к раку молочной железы;
в случае выявления аномальных генов, ответственных за возникновение рака молочной железы.

В этих ситуациях показана мастэктомия, так как такой объем операции значительно снижает риск развития инвазивного рака груди в будущем. Если у Вас обнаружено несколько областей молочной железы, пораженных протоковой карциномой in situ, некоторые врачи автоматически рекомендуют проведение мастэктомии. Если Вы очень хотите сохранить грудь, Вам необходимо поговорить с врачом о прогнозах и вариантах.

Лучевая терапия и гормональное лечение
После проведения операции показана лучевая терапия, при этом выполняется полное облучение молочной железы. Добавление к лечению протоковой карциномы in situ антиэстрогенной и лучевой терапии может улучшить результат хирургического лечения.

Тамоксифен – это препарат, подавляющий эстроген. Исследования по применению тамоксифена вместо лучевой терапии после хирургического вмешательства на гормонально-зависимых опухолях показали, что тамоксифен блокирует эстрогенные рецепторы на клетках раковой опухоли, что замедляет их рост. В результате у женщин, принимавших тамоксифен, снижается риск развития инвазивного рака либо рецидива неинвазивного рака в будущем.

Ингибиторы ароматазы - это класс лекарственных препаратов, которые используются для снижения концентрации эстрогенов в крови и повышения уровня собственного тестостерона и гонадотропных гормонов.

Протоковая карцинома in situ (DCIS) - опухоль, развившаяся в протоках молочной железы. Она представляет собой наиболее распространенный тип неинвазивных раковых заболеваний груди. Это значит, что такой рак не проникает через стенки протоков и не прорастает в окружающие жировые ткани (отсюда и термин in situ - «на месте»).

Согласно международной классификации, все DCIS относятся к нулевой стадии рака. Однако по степени злокачественности подразделяются на несколько видов. Низкозлокачественные, как правило, никогда не перерождаются в инвазивные (т. е. проникающие в другие структуры груди) опухоли, высокозлокачественные - перерождаются с большой вероятностью.

Этапы диагностики и лечения

• DCIS необходимо проверить на наличие рецепторов гормонов (в зависимости от результатов, опухоль может оказаться гормон-позитивной или гормон-отрицательной).
• Консультант по генетике должен оценить, является ли ваш рак наследственным.
• Большинству пациенток рекомендуется лечение с сохранением молочной железы или проводится тотальная мастэктомия.
• С целью снижения рисков развития инвазивного рака даются рекомендации по изменению образа жизни, проводится гормонотерапия при раке молочной железы или хирургическое вмешательство.
• Дальнейшее наблюдение включает в себя регулярное обследование рака молочной железы, прохождение осмотров у врача и проведение маммографии.

Определение рецепторов гормонов

В пубертатном периоде в женском организме начинают вырабатываться два гормона - эстроген и прогестерон, стимулирующие рост молочных желез. Некоторые опухоли груди также могут расти под влиянием этих гормонов, реагируя на них через специальные рецепторы (ER и PR), расположенные на поверхности раковых клеток. При этом известно, что опухоли, содержащие такие рецепторы развиваются медленнее, чем образования, которые их не имеют.

Сдержать рост опухолей с рецепторами ER и PR можно с помощью специальных препаратов, блокирующих действие женских гормонов в организме. Поэтому иммуногистохимическое исследование при раке молочной железы (IHC) на определение гормонального статуса рака считается одним из важнейших.

Для проведения исследования у пациенток во время биопсии забирают небольшое количество раковых клеток, затем специальным образом их окрашивают. Изучив образцы под микроскопом, гистолог подсчитывает, сколько опухолевых клеток содержат рецепторы гормонов. Если таких клеток оказывается более 1%, то протоковую карциному считают гормон-рецептор-положительной, а если меньше - гормон-рецептор-отрицательной.

Консультация генетика

Примерно каждый 10 случай рака молочной железы бывает связан с изменениями в генах, которые передаются ребенку от родителей. Такая форма рака называется наследственной. Изучив вашу личную и семейную историю, врач определит насколько вероятно, что ваша опухоль является генетически обусловленной. Если риски велики, вас направят на консультацию к генетику.

В большинстве случаев наследственный рак бывает вызван мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Нормальные гены BRCA контролируют образование белков, которые сдерживают рост раковых клеток в гормонзависимых тканях. При наличии мутаций такие белки образуются в недостаточном количестве, что может приводить к формированию опухолей. Генетический тест выявит, есть ли у вас изменения в BRCA или других генах. Результаты исследования могут иметь значение для планирования дальнейшего лечения.

Лечение

Какое лечение рака груди вы получите, во многом зависит от результатов, которые продемонстрирует биопсия опухоли молочной железы. Возможно, вам провели биопсию, в ходе которой была удалена только часть опухоли. Это могла быть биопсия тонкой (FNA) или толстой иглой или хирургическая инцизионная биопсия. После таких вмешательств хирург должен удалить оставшуюся массу карциномы.

Основополагающей хирургической процедурой, которая определяет дальнейший ход терапии, считается эксцизионная биопсия. Ее цель - не удалить раковое образование, а установить, является ли оно инвазивным или нет. Вторая операция, которая, скорее всего, потребуется после эксцизионной биопсии, проводиться для того, чтобы иссечь опухоль с чистыми хирургическими краями. В зависимости от клинической ситуации, пациентке могут быть рекомендованы лампэктомия с последующей радиотерапией или мастэктомия.

Лампэктомия и радиотерапия

Секторальная резекция молочной железы с последующим облучением рекомендуется большинству женщин с DCIS. Лучевая терапия при раке молочной железы добавляется к операции при отрицательных хирургических краях резекции с тем, чтобы предотвратить возможный повторный рост опухоли. Сочетание двух методик врачи называют «лечением с сохранением молочной железы», поскольку удалению подвергаются только пораженные ткани, а здоровая часть груди остается нетронутой.

В основе радиотерапии лежит использование ионизирующего излучения. Радиация поражает генетический аппарат опухолевых клеток, что приводит к их гибели.

В некоторых случаях лечение с сохранением молочной железы неприменимо. Ваш врач может рекомендовать вам тотальную мастэктомию, исходя из общего состояния вашего здоровья, размеров карциномы, наличия опухолевого роста в краях резекции, рисков инвазивного рака и ваших личных пожеланий. Операция настоятельно рекомендуется, если:

• Вы беременны.
• Вам ранее проводилась лучевая терапия на область пораженной груди.
• У вас две или более протоковых карцином, которые не могут быть удалены через один разрез.
• Опухоль начала прорастать в окружающие ткани.
• После лампэктомии в краях удаленных тканей были обнаружены раковые клетки.

Биопсия сторожевого лимфатического узла

Биопсия сторожевого лимфоузла - операция, с помощью которой определяют, успел ли рак распространиться в лимфатическую систему. Иначе еще ее называют диссекцией сторожевого узла. Ваш врач предложит вам выполнить такую процедуру одновременно с мастэктомией или, если это невозможно, позже.

Снижение рисков

Гормональная терапия

Для проведения гормональной терапии применяется препарат тамоксифен. Связываясь с рецепторами раковых клеток, он препятствует их взаимодействию с женскими гормонами и таким образом тормозит дальнейший рост опухоли. Прием тамоксифена в течение 5 лет позволяет снизить риски инвазивного рака после лампэктомии или лечения с сохранением молочной железы. Гормональная терапия назначается только тем пациенткам, у которых была диагностирована гормон-рецептор-положительная карцинома. На течение гормон-отрицательного рака прием тамоксифена не влияет.

Хирургическое вмешательство

Чтобы снизить вероятность развития инвазивного рака, врач также может рекомендовать вам тотальную мастэктомию (удаление груди). Воссоздать форму и внешний вид молочных желез в последующем вы сможете с помощью реконструктивной операции.

Дальнейшее наблюдение

Маммография

У многих пациенток, прошедших лечение по поводу DCIS, в дальнейшем наблюдается развитие опухолей в контрлатеральной груди. Поэтому с целью раннего выявление патологии первую маммографию рекомендуется пройти не позднее чем через 6-12 месяцев после лампэктомии (или лампэктомии в сочетании с лучевой терапией). После односторонней мастэктомии маммографию сохраненной груди необходимо выполнять ежегодно. Пациенткам, которым были удалены обе молочные железы (билатеральная мастэктомия), исследование не проводится.

МРТ молочных желез

onco-breast-unit.ru

Протоковая карцинома in Situ: неинвазивный рак молочной железы

Лечение протоковой карциномы in Situ должно быть предельно тщательным: несмотря на кажущуюся «невинность» этой опухоли, нельзя забывать о том, что она склонна рецидивировать, причем уже в инвазивной форме. В клинике Топ Ихилов лечением протокового рака груди занимаются опытные специалисты, которые используют все свои знания и умения для того, чтобы не дать опухоли ни малейшего шанса.

Протоковая карцинома in Situ (протоковый рак. ПКИС) является наиболее распространенной формой неинвазивного рака груди. Многие врачи утверждают, что протоковая карцинома in Situ безопасна для здоровья женщин, поскольку опухоль не распространяется на здоровые ткани груди. Израильские специалисты не согласны с подобным заявлением. Во-первых, карцинома in Situ может перейти в инвазивную форму, во-вторых, неэффективно пролеченный протоковый рак повышает риск развития рецидива заболевания, но уже в агрессивной его форме. Специалисты израильской клиники Топ Ихилов на протяжении многих лет эффективно лечат ПКИС. Комплексное лечение и индивидуальный подход к каждой пациентке являются залогом низкого процента рецидивов рака груди у пациенток МЦ Топ Ихилов.

Лечение протокового рака молочной железы в Израиле

Протоковая карцинома in Situ часто называется предраком, поэтому попасть на лечение к некомпетентному врачу, который не знает о большом риске возникновения рецидива заболевания и считает, что опухоль можно просто удалить и забыть о ней, является смертельно опасным. В Израиле в МЦ Топ Ихилов врачи практикуют исключительно комплексную терапию, направленную на полное удаление всех раковых клеток и снижение риска повторного развития опухоли в будущем. Комплексное лечение состоит из следующих процедур:

• Хирургическое иссечение новообразования - лампэктомия. Хирурги клиники придерживаются международных стандартов проведения этой операции: края удаленной из железы опухоли должны быть «чистыми», то есть не иметь раковых клеток. Таким образом, захватывая некоторое количество здоровой ткани, врачи не дают раковым клеткам «затаиться» в железе и начать развиваться.
• Лучевая терапия. По мнению израильских врачей, послеоперационная лучевая терапия должна проводиться в обязательном порядке, ведь облучение организма позволяет уничтожить атипичные клетки, если они вдруг все-таки остались после операции.
• Гормональная терапия. Проводится в том случае, если ПКИС является гормонально-зависимой опухолью.

Такой подход к лечению пациенток с протоковым раком груди на сегодняшний день считается самым оптимальным и практикуется в медицински развитых странах, таких как Израиль, Германия, США.

Диагностика протоковой карциномы in Situ

Диагностика протокового рака груди в Израиле осуществляется с помощью высокоинформативных и в то же время безболезненных и атравматичных для пациентки методов. В клинике Топ Ихилов для подтверждения диагноза «протоковая карцинома in Situ» применяется следующая программа диагностики:

• Маммография, при которой в случае протокового рака груди врач на маммограмме выявляет микрокальцинаты.
• Тонкоигольная аспирационная биопсия. Из толщи молочной железы шприцем с тонкой иглой «откачивается» небольшое количество ткани. После такого вмешательства у пациентки не остается даже маленького рубца.
• Толстоигольная биопсия. Через маленький разрез на коже железы вводится игла большего диаметра и берется больше ткани. Маленький рубчик после введения иглы исчезает буквально через пару недель.

therapycancer.ru

Лечение протокового рака in situ молочной железы

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VΙΙ Российская онкологическая конференция

В.В. Семиглазов. НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

Благодаря развитию маммографической техники и внедрению маммографического скрининга значительно возросла частота выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм рака молочной железы (РМЖ), так и карцином in situ (CIS). По данным мировой литературы, в настоящее время CIS составляет 20-40% от всех вновь выявляемых случаев РМЖ.

В 1908 г. Cornil описал схожесть клеток инвазивного рака с клетками, ограниченными эпителием протоков, а Cheatle и Cutler одними из первых предположили, что карцинома in situ является формой рака, представленного изначально пулом злокачественных клеток, ограниченных эпителием, не вовлекающих в процесс базальную мембрану, но потенциально способных к инвазии. Термин CIS молочной железы объединяет два типа заболевания, имеющих различную биологию, отличающихся риском развития инвазивного рака и методами лечения: протоковая карцинома in situ (ductal carcinoma in situ-DCIS) и дольковая карцинома in situ (lobular carcinoma in situ-LCIS). Наиболее часто диагностируют DCIS.

С морфологической точки зрения DCIS сравнительно гетерогенное заболевание. В основе большинства ее классификаций лежит морфологическая структура опухоли, что позволяет выделить два основные типа DCIS – комедо и некомедо DCIS. Такое разделение, с одной стороны, связано с диаметрально противоположной прогностической значимостью этих типов DCIS, а, с другой стороны, определено схожестью некоторых морфологических маркеров некомедо форм DCIS. Последние представлены криброзной, папиллярной, микропапиллярной, солидной и “цепляющейся” формами протокового рака.

Данная классификация, хотя и удобна для клиницистов, так как четко отграничивает прогностически благоприятные (некомедо) и неблагоприятные (комедо) формы DCIS, является чрезвычайно упрощенной, так как не полностью отражает биологические особенности роста внутрипротоковых карцином in situ и не учитывает пограничные формы DCIS.

Для того чтобы преодолеть недостатки традиционной гистологической классификации, в последнее десятилетие предложено множество альтернативных классификаций, в основе которых лежат такие факторы, как упомянутая выше степень злокачественности (основанная на морфологии клеточного ядра, Nuclear grade I, II, III) и наличие комедо-некроза. Используя комбинацию данных факторов, Lagios, Silverstein с соавт. предложили выделить при DCIS три степени гистологической злокачественности: высокую (ВСГЗ), промежуточную (ПСГЗ) и низкую степени (НСГЗ).

Наиболее эффективным методом лечения карциномы in situ по-прежнему остается хирургическое вмешательство. Мастэктомия приводит практически к 100% излечению от заболевания. На данный момент нет убедительных крупных рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность мастэктомии и органосохраняющих операций, тем не менее, первая остается “стандартом”, с которым сравнивают остальные методы лечения. Однако в последние два десятилетия большинство больных даже с инвазивной карциномой при определенных показаниях подвергаются органосохраняющему (консервативному) лечению, поэтому рутинное использование мастэктомии у больных с DCIS в настоящее время дискутабельно.

Споры в отношении объема оперативного вмешательства при DCIS продолжаются, так как до сих пор, несмотря на появление ряда классификаций, трудно предвидеть, какое лечение будет лучшим в том или ином случае. Тем не менее, существует категория больных с DCIS (приблизительно 25%), которые имеют абсолютные показания к мастэктомии:

больные с большим размером опухоли (более 5 см), не позволяющим выполнить органосохраняющую операцию радикально;

больные с множественными очагами DCIS при относительно малом размере молочной железы;

больные, которые не могут подвергаться лучевой терапии (например, из-за сопутствующей патологии или предыдущей лучевой терапии на грудную клетку по поводу другого заболевания).

Органосохраняющее лечение. Первоначальным результатом широкого применения сохранных операций (в сочетании с лучевой терапией или без таковой) при DCIS стал значительный рост частоты развития местных рецидивов. Показатель рецидивирования возрос с 1-2% после мастэктомии до 30-50% после органосохраняющего лечения. Полученные данные заставили исследователей искать факторы риска, влияющие на частоту развития рецидивов.

При мультивариантном анализе Fisher с соавт. (1999 г.) определили статистически значимые признаки: гистологическая степень злокачественности, размер опухоли и ширина краев резекции. Silverstein, проанализировав данные по лечению DCIS, отметил значительные отличия в показателях местного рецидивирования в зависимости от степени гистологической злокачественности. Частота рецидивов в течение 84 мес. наблюдения при ВСГЗ, ПСГЗ и НСГЗ составила 41%, 16% и 0% соответственно. По данным Lagios с соавт., увеличение размера опухоли с 15 мм до 40 мм сопровождается удвоением количества рецидивов (25,5% и 57% соответственно), а увеличение ширины краев резекции от 1 мм до 10 мм наоборот приводит к снижению частоты местного рецидивирования практически в 5 раз (от 42% до 8,3%). Silverstein утверждает, что при достаточной ширине резекции (10 мм и более) размер опухоли и степень гистологической злокачественности практически не влияют на частоту развития местного рецидива.

Большинство рецидивов возникает либо в области резекции, либо в непосредственной близости от нее, что говорит о неадекватности хирургического вмешательства (недостаточно широком иссечении опухоли). Однако для достижения адекватной хирургической резекции молочной железы весьма сложно точно определить как истинную распространенность опухоли по протокам, так и необходимую ширину резекции. Еще R. Holland с помощью морфологических исследований показал, что протоковые карциномы in situ почти всегда уницентричные по генезу (т.е. вовлекают в процесс только один проток), но часто мультифокальные (так как множественные фокусы извитого протока попадают в микроскопический срез в одном сегменте молочной железы). Поэтому размеры очагов часто больше, чем ожидают, и они, как правило, распространяются за границы маммографически определяемых микрокальцинатов. В частности R. Holland (1984) отметил, что в 40% случаев микроскопические и рентгенологические размеры DCIS отличаются более чем на 2 см. Неточная ориентировка хирурга на рентгено-маммографические заключения отчасти объясняет высокую частоту местного рецидивирования при сверхэкономных операциях. Остатки внутрипротоковой карциномы in situ являются основным источником рецидивов, а в случае микроинвазии – регионарных метастазов.

Для того чтобы избежать появления рецидива и произвести своевременную “спасительную” повторную резекцию или даже мастэктомию, необходимо сфокусировать внимание на тщательном морфологическом исследовании краев хирургической резекции, так как “чистые” хирургические края – один из основных критериев органосохраняющего лечения DCIS. Кроме того, широкое распространение нашел рентгенологический метод исследования операционного материала, служащий для немедленного решения вопроса о расширении объема операции в случае обнаружения микрокальцинатов в операционном материале по краю резекции (при последующем срочном морфологическом подтверждении наличия остатков опухоли). С этой же целью часто производится постэксцизионная маммография.

В 90% случаев гистологическая структура рецидивного узла идентична структуре первичной протоковой карциномы in situ. Однако в ряде случаев рецидивы возникают вдали от первичного очага (хотя иногда в пределах одного квадранта), что говорит о развитии опухоли de novo, а не из остатков предшествующей DCIS, что отчасти может быть объяснено мультифокальной природой протоковой карциномы in situ. В результате расширение объема резекции не всегда препятствует развитию местных рецидивов. Однако истинная DCIS имеет характерные черты, которые делают радикальное удаление опухоли теоретически возможным:

отсутствие стромальной инвазии;

уницентричное распространение (в одной протоковой системе);

отсутствие отдаленных и регионарных метастазов.

Таким образом, такие факторы как степень злокачественности, наличие комедо-некроза, размер опухоли и ширина краев резекции являются важными прогностическими факторами риска развития местного рецидива у больных, подвергшихся органосохраняющему лечению по поводу DCIS. Silverstein и Lagios, используя данные признаки в комплексе, попытались определить группы риска развития местных рецидивов. В результате исследователями предложен Ван Наэский прогностический индекс (Van Nuys Prognostic Index, ВНПИ). В основе ВНПИ лежит 3-балльная градация каждого из вышеперечисленных признаков: 1 – лучший прогноз, 3 – худший. Прогностический индекс равен сумме баллов, полученных при оценке размера опухоли, ширины краев резекции и морфологическом исследовании опухоли. Согласно данной градации, в каждом отдельном случае может быть получено от 3 до 9 баллов. При 3-4 баллах частота местного рецидивирования низкая (I), при 5-7 – умеренная (II), а при 8-9 баллах – высокая (III). Исследование выявило, что показатели безрецидивной выживаемости в каждой из этих групп статистически значимо отличаются друг от друга.

Кроме того, для решения вопроса о возможности проведения органосохраняющих операций можно учитывать следующие условия:

размер DCIS не должен превышать 2-3 см в диаметре; если размер опухоли оценивается по микрокальцинатам на маммограмме, то его площадь не должна превышать 6 см2; при большем распространении опухоли органосохраняющая операция возможна только при достаточном размере молочной железы, позволяющем избежать значительной деформации в случае удаления большого объема тканей;

ширина краев резекции должна быть не менее 10 мм;

степень гистологической злокачественности должна быть низкой или промежуточной, хотя некоторые исследователи считают, что пациентки с DCIS высокой степени гистологической злокачественности тоже могут быть кандидатами для органосохраняющих операций, если есть возможность отступить от края опухоли на 10 мм или более;

молочная железа должна выглядеть после операции эстетично; если этого добиться невозможно, предпочтительно выполнить мастэктомию (с последующей реконструкцией молочной железы).

Подмышечная лимфаденэктомия. Подмышечная лимфаденэктомия у больных с DCIS, как правило, не производится, так как количество оккультных инвазивных карцином, сопровождающихся метастазированием в аксиллярные лимфатические узлы, не превышает 1-3%. Больным, которым производится мастэктомия, в последнее время выполняется биопсия сторожевых узлов (sentinel node biopsy). Для идентификации этих узлов используют радиоизотопные щупы, фиксирующие накопление введенных рядом с опухолью радиофармпрепаратов (вместе с красителем blue dye для визуализации их точного расположения).

Лучевая терапия (ЛТ). Результаты исследований по оценке эффективности послеоперационной лучевой терапии больных с DCIS, полученные в настоящее время, весьма противоречивые.

В рамках NSABP (протокол В-17) было проведено первое проспективное исследование роли ЛТ при выполнении органосохраняющего лечения у больных с протоковой карциномой in situ. 818 больных подвергались либо только органосохраняющим операциям, либо органосохраняющим операциям c последующей лучевой терапией. В результате было зарегистрировано значительное снижение частоты развития местных рецидивов, в особенности рецидивов с инвазивным компонентом среди больных, подвергшихся послеоперационной лучевой терапии. 3-летняя частота рецидивирования больных с DCIS после органосохраняющих операций и лучевой терапии составила 10%, а после органосохраняющих операций без лучевой терапии - 21%. 8-летняя частота рецидивирования составила 12% и 27% соответственно, а через 10 лет – 13% и 31% соответственно. Полученные данные позволили NSABP рекомендовать проведение послеоперационной лучевой терапии всем больным с протоковой карциномой in situ, которым планируется выполнение сохранных операций.

Однако приблизительно для 30-40% больных с протоковой карциномой in situ, которым выполняются органосохраняющие операции, последующая ЛТ, как и мастэктомия, является избыточным лечением. Поэтому в ряде работ делается акцент на тщательном подборе больных, у которых вероятность дополнительного положительного эффекта ЛТ высокая.

Lagios с соавт. в своем исследовании попытался оценить эффективность ЛТ при DCIS с учетом факторов риска развития местных рецидивов. Отмечена высокая эффективность ЛТ при DCIS высокой степени гистологической злокачественности, но не обнаружено никакого преимущества ЛТ при низкой степени гистологической злокачественности. Кроме того, отмечено, что риск развития рецидива при DCIS высокой степени гистологической злокачественности увеличивается пропорционально увеличению объема опухоли, однако проведение ЛТ практически не влияет на показатели безрецидивной выживаемости, за исключением случаев, когда размер опухоли не превышает 15 мм.

В работе Lagios анализ влияния ширины хирургических краев на показатели безрецидивной выживаемости не показал статистически значимых отличий в группах с послеоперационной ЛТ и без нее. Частота местных рецидивов при ширине хирургического края 10 мм или более составила 4,5% без ЛТ и 5% в группе с ЛТ. ЛТ оказала положительный эффект только в группе больных с DCIS высокой степени гистологической злокачественности с шириной края 10 мм и 1-9 мм (частота рецидивов 0% и 29% соответственно против 8,3 % и 40,5% без ЛТ). При ширине края менее 1 мм ЛТ не имела преимущества перед обычной резекцией опухоли. При DCIS низкой и промежуточной степеней гистологической злокачественности ЛТ не оказала положительного эффекта вне зависимости от ширины хирургических краев.

Применение Ван Наэского прогностического индекса послужило основой для разработки алгоритма лечения, в т.ч. лучевой терапии протоковой карциномы in situ. Проанализированы результаты лечения трех групп риска развития местных рецидивов. В группе низкого риска рецидива (3-4 балла) ЛТ не оказала статистически значимого эффекта. В группе умеренного риска рецидива (5-7 баллов) при проведении ЛТ отмечено снижение частоты местных рецидивов на 13%. Наибольшее преимущество ЛТ зарегистрировано в группе высокого риска рецидива (8-9 баллов). Однако в последнем случае частота развития местных рецидивов была крайне высокой вне зависимости от того, проводилась ЛТ или нет.

Исходя из полученных результатов, были даны рекомендации по лечению DCIS. При суммарном индексе в 8-9 баллов, учитывая высокую степень риска развития местных рецидивов (более 60% за 5 лет), рекомендовано выполнять мастэктомию. При индексе в 5-7 баллов необходима широкая резекция с послеоперационной ЛТ, а при индексе в 3-4 балла достаточно секторальной резекции молочной железы.

Таким образом, показания к проведению послеоперационной ЛТ должны быть основаны на тщательном определении факторов риска местного рецидива заболевания.

Адъювантная лекарственная терапия. Адъювантная цитотоксическая терапия у больных с DCIS не проводится. Иначе дело обстоит с гормональным лечением. Рандомизированные клинические испытания, проведенные B. Fisher в проекте NSABP показали, что назначение тамоксифена в дозе 20 мг/сут. в течение 5 лет больным с DCIS, подвергшимся органосохраняющему лечению и ЛТ, снижает частоту инвазивных рецидивов в той же молочной железе. Кроме того, гормонотерапия существенно снижает частоту как инвазивных, так и неинвазивных рецидивов в контралатеральной молочной железе. Тамоксифен улучшает показатели безрецидивной выживаемости вне зависимости от состояния краев резекции и наличия комедо-типа некроза. Однако на показатели общей выживаемости назначение препарата не влияет.

Использовать ли тамоксифен рутинно у всех больных с DCIS или применять его только при рецептороположительных опухолях, пока не ясно. На данный момент нет достаточных данных со статистически значимым эффектом лечения тамоксифеном. В настоящее время исследуется эффективность селективных модуляторов рецепторов эстрогенов при лечении DCIS (ралоксифен).

Лечение больных с рецидивами после органосохраняющего лечения. При инвазивном рецидиве лечение соответствует лечению инвазивного РМЖ аналогичной стадии. Лечение неинвазивного рецидива зависит от первоначального лечения. Если больная подвергалась только локальному иссечению, то методами выбора являются реэксцизия, реэксцизия и ЛТ или мастэктомия. У некоторых больных можно производить повторные попытки локального иссечения опухоли. Если же проводилась лучевая терапия, то при наступлении рецидива, как правило, выполняется мастэктомия.

Наблюдение. Все больные, подвергшиеся лечению по поводу DCIS, требуют наблюдения в течение всей жизни. Маммография выполняется всем больным, подвергшимся органосохраняющему лечению ежегодно, причем первые два года после лечения маммография должна выполняться каждые 6 мес. Клиническое обследование больных в течение первых лет также должно выполняться каждые 6 мес., а затем - ежегодно. Другие дополнительные методы диагностики имеют относительные показания.

Заключение.

DCIS - относительно частое заболевание. Благодаря маммографии выявляемость DCIS стремительно увеличивается, особенно за счет непальпируемых форм.

Не все формы DCIS превращаются в инвазивный рак, однако если у пациентки обнаруживается карцинома in situ, то вероятность развития инвазивного рака у нее больше, чем у женщины без DCIS.

DCIS высокой степени гистологической злокачественности протекают более агрессивно и обладают более высоким инвазивным потенциалом, чем DCIS низкой степени гистологической злокачественности.

Частота регионарного метастазирования при карциноме in situ не превышает 1-2%, поэтому лимфаденэктомия для большинства больных является излишней.

Успех лечения карциномы in situ зависит от выбора оптимального объема лечения, который основывается на тщательной оценке прогностических критериев и оценке риска рецидива.

www.mosmedclinic.ru

Карцинома Ин Ситу: диагностика и лечение

Карцинома in situ (буквально «рак на месте») – злокачественная опухоль на нулевой стадии развития, которая характеризуется скоплением атипичных клеток внутри эпителия, без прорастания в строму (остов) органа. Название «неподвижный рак» связано с динамическим равновесием скорости уничтожения патологических клеток и их разрастания.

Благодаря параллельности процессов апоптоза и пролиферации раковых клеток внутриэпителиальная опухоль может не развиваться в течение длительного времени, снижая риск разрастания и метастазирования злокачественного новообразования.

Особенности внутриэпителиальной карциномы

Различные исследователи выделяют карциному Ин Ситу в отдельный класс предракового состояния, компенсированного рака или онкологического заболевания нулевой стадии. Каждое из определений имеет под собой почву.

Внутриэпителиальная опухоль не проявляет тенденции прорастания сквозь базальную мембрану в глубокие слои органической ткани, а распространяется вдоль плоскости, что принципиально отличает её от свойств прогрессирующей карциномы.

С другой стороны, подобная тенденция сохраняется лишь в компенсированной стадии, когда защитные силы организма создают для раковой опухоли достаточно агрессивную среду, чтобы скорость пролиферации не превышала скорости распада гистологически атипичных тканей.

При нарушении этого динамического равновесия в пользу размножения онкоклеток (например, при снижении иммунитета) новообразование начнёт углубляться в строму паренхимы подлежащего органа и заболевание перейдёт на следующую – первую – стадию.

Понятие «рака ин ситу» также характерно для определения благоприятного для пациента состояния опухоли после эффективной лучевой и химиотерапии.

При карциноме in situ злокачественные клетки расположены на поверхности, их максимальная толщина в слое эпителия измеряется десятками микрон. На нулевой стадии развития новообразования не снабжено сосудистой сеткой, поставляющих питательные вещества и – в случае гормонозависимых опухолей – половые и гипофизарные гормоны.

Обмен веществ в патологической ткани происходит только за счёт диффузии, что объясняет её неспособность к быстрому росту.

«Неподвижный рак» может образовываться в полости рта, верхних и нижних дыхательных путях, ЖКТ, груди, кишечнике, мочевом пузыре и слизистой матки и тканях предстательной железы. Наиболее изучены ткани карцином in situ, образованных на шейке матки.

Опухоли данного типа, характерные для толстого кишечника, мочевого пузыря и груди, отличаются от стандартно описанного внутриэпителиального рака: на поверхности толстой кишки образуются объёмные структуры (полипы), карцинома нулевой стадии в мочевом пузыре выражена папиллярным инвазивным раком, а в молочной железе – очаговым патологическим образованием.

Диагностика и лечение рака In Situ

Диагностика «неподвижного рака» осложнена полным отсутствием симптоматики. Компенсированное состояние опухоли может сохраняться в течение нескольких лет и быть случайно обнаруженным на профилактическом онкоосмотре.

При подозрении на внутриэпителиальную карциному выполняется гистологический анализ (взятие мазка с исследуемого органа) или биопсия (удаление кусочка предположительно опухолевой ткани).

Изменения тканей специфичны для рака in situ: при полностью неизменной базальной мембране на поверхности эпителия наблюдаются полиморфные анаплазированные клетки, а в подопухолевом слое вероятна воспалительная инфильтрация. Гистохимические характеристики, определяемые при пробах с использованием реактивов, напоминают таковые при инвазивном раке.

Лечение карциномы in situ преимущественно хирургическое. Опухоли данного типа хорошо поддаются терапии и по определению не подвержены метастазированию. В некоторых случаях (при локализации на шейке матки, в толстой кишке или мочевом пузыре) новообразование удаляется с помощью кольпо- или эндоскопии, со снятием поверхностного эпителия.

При внутриэпителиальных опухолях пищевода, печени и др. органов ЖКТ необходима полноценная резекция и последующая лучевая терапия. Прогноз для пациентов с карциномой in situ приближается к 100%-ному показателю пятилетней выживаемости.

Таким образом, внутриэпителиальный является менее опасным новообразованием, чем инвазивные формы опухолей. Обнаружить карциному на столь ранней стадии и практически без вреда для здоровья купировать её развитие можно только с помощью регулярных осмотров. Своевременное удаление «неподвижного» рака исключает необходимость в высокотоксичном лечении и риск возникновения метастазов.

Как лечить кисту молочной железы

2018 Блог о женском здоровье.

В.В. Семиглазов

Еще около 20 лет назад рак in situ диагностировали только в 3-5% случаев от всех вновь выявляемых раков молочной железы (РМЖ). Карцинома in situ (CIS), как правило, выявлялась при патоморфологическом исследовании послеоперационного материала на фоне фиброаденоматоза или вблизи от очага инвазивной карциномы. Ее клинические проявления в большинстве случаев ограничивались пальпируемым об­ разованием, выделениями из сосков или болезнью Педжета.

Благодаря развитию рентгеномаммографии и внедрению маммографического скрининга значительно возросла частота выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм РМЖ, так и CIS. По данным мировой литературы, в настоящее время CIS составляет 20-40% случаев от всех вновь выявляемых РМЖ.

Средний возраст больных с клинически определяемой (пальпируемой) карцино­ мой in situ приблизительно такой же, как и при инвазивном раке. Однако при маммог­ рафическом скрининге внутрипротоковые формы карциномы in situ выявляются у бо­ лее молодых женщин, чем при пальпируемых CIS. Это говорит о том, что рентгеноло­ гически выявляемые опухоли то или иное время остаются клинически оккультными, а часть из них никогда не превращается в инвазивный рак (2/3 больных). Другие же формы могут стремительно развиваться, трансформируясь в инвазивную (инфильтративную)карциному.

Согласно международной классификации по системе TNM, карцинома in situ от­ носится к стадии 0, а первичная опухоль кодируется как Tis. Все это, с общепринятой точки зрения, говорит о минимальных размерах CIS, ограниченном распространении опухоли и необходимости микроскопического исследования препарата для обнаруже­ ния CIS. В действительности же DCIS может достигать 5, иногда 10 см, а в ряде случа­ ев и больших размеров, не имея при этом признаков инвазии ни на одном из гистологи­ ческих срезов. По этой причине ряд исследователей предложили разделить CIS на две группы - клиническую (пальпируемая опухоль) и субклиническую (выявляемую толь­ ко при маммографии) , считая, что прогноз и соответственно тактика лечения в этих группах различные.

Диагностика карциномы in situ

Морфологическая диагностика. В 1908 г. A. Cornil описал схожесть клеток инвазивного рака с клетками, ограниченными эпителием протоков , a G. Cheatle и М. Cutler были одними из первых, которые предположили, что карцинома in situ является формой рака, представленного изначально пулом злокачественных клеток, ограниченных эпителием, не вовлекающих в процесс базальную мембрану, но потен­ циально способных к инвазии. Это не противоречит современным представлениям

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

о карциноме in situ как о интраэпителиальной фазе развития истинного рака молочной железы, а не предраковом состоянии. Термин CIS молочной железы объединяет два типа заболевания, имеющих различную биологию, отличающихся риском развития инвазивного рака и методами лечения: протоковая карцинома in situ (ductal carcinoma in situ-DCIS) и дольковая карцинома in situ (lobular carcinoma in situ-LCIS).

Протоковая карцинома in situ. С морфологической точки зрения, DCIS дос­ таточно гетерогенное заболевание. Патоморфологами предложено множество класси­ фикаций. Так, в Европейской классификации выделено три категории DCIS: низкодифференцированная, умеренно дифференцированная и высокодифференцированная. В основе большинства классификаций лежит морфологическая структура опухоли, что позволяет выделить два основных типа DCIS - комедо (угреподобная) и некомедо DCIS. Такое разделение, с одной стороны, связано с диаметрально противоположной прогно­ стической значимостью этих типов DCIS, а с другой стороны, определено схожестью некоторых морфологических маркеров некомедо форм DCIS. Последние представле­ ны криброзной, папиллярной, микропапиллярной, солидной и «цепляющейся» форма­ ми протокового рака и объединены такими общими признаками, как низкая степень клеточной пролиферации и низкая степень гистологической злокачественности (рис. 1.5.1). Эти формы протоковой карциномы in situ редко обнаруживают в чистом виде, обычно встречается сочетание минимум двух форм. Комедо тип DCIS, как прави­ ло, сопровождается центральным дуктальным некрозом, нередко достаточно выражен­ ным, что и определяет его название «угреподобный» рак. В опухолевой ткани часто обнаруживают анеуплоидность, повышенную экспрессию онкогена HER2/neu, мута­ цию гена р53, а в окружающей строме регистрируется ангиогенез, т.е. те же признаки, что и при инвазивном раке . С прогностической точки зрения, эта форма DCIS является наименее благоприятной (рис. 1.5.2).

Данная классификация, хотя и удобна для клиницистов, так как четко отграни­ чивает прогностически благоприятные (некомедо) формы DCIS от неблагоприятных (комедо) форм, однако является чрезвычайно упрощенной, так как не полностью отра­ жает биологические особенности роста внутрипротоковых карцином in situ и не учи­ тывает пограничные формы DCIS.

Для того, чтобы преодолеть недостатки традиционной гистологической класси­ фикации, в последнее десятилетие предложено множество альтернативных класси­ фикаций, в основе которых лежат такие факторы, как степень злокачественности (основанная на морфологии клеточного ядра, nuclear grade I, II, III) и наличие

лава Карцинома in situ молочной железы -морфологические и клинические проблемы

едо-некроза. Используя комбинацию данных факторов, M.D. Lagios и M.J. Silverstein и соавт. предложили выделить при DOS три степени гистологической злокачественности: высокую, промежуточную и низкую.

Сочетание «ядерной» степени злокачественности III (NGIII) и комедо-некроза, а также ряд случаев, когда npHNGIII не обнаруживается комедо-некроза, классифици­ руются как DCIS высокой степени гистологической злокачественности (ВСГЗ). Промежуточная степень гистологической злокачественности (ПСГЗ) характеризует­ ся наличием NGII или NGI с камедо-некрозом. При низкой степени гистологической злокачественности (НСГЗ) обнаруживается NGI или NGII без камедо-некроза. Данная классификация послужила основой для определения факторов прогноза при DCIS и определения групп риска развития рецидива.

Факторы прогноза при DCIS. Перед клиницистами стоит важная задача - оп­ ределить оптимальную тактику лечения больных с DCIS. Для ее решения необходимо выявить категории больных как с благоприятным, так и с неблагоприятным течением заболевания. Различия в данном течении прежде всего связаны с биологическими осо­ бенностями внутрипротоковых карцином in situ. Эти особенности находятся в прямой зависимости как от морфологической структуры опухоли, степени гистологической зло­ качественности, так и от ряда других биологических факторов, определяющих прогноз заболевания. До сих пор углубленно ведется поиск факторов, влияющих на риск раз­ вития местных рецидивов уже инвазивного рака с последующим развитием метаста­ зов опухоли.

M.J. Silverstein и M.D. Lagios при мультивариантном анализе определили, что статистически значимыми являются три признака: гистологическая степень зло­ качественности, размер опухоли и ширина краев резекции. Частота рецидивирования в течение 84 мес наблюдения при ВСГЗ, ПСГЗ и НСГЗ составила 41, 16 и 0% соответ­ ственно . Многие исследователи отметили, что большинство рецидивов возни­ кают либо в области резекции, либо в непосредственной близости от нее, что говорит о неадекватности хирургического вмешательства (недостаточно широком иссечении опухоли). Еще R.Holland с помощью морфологических исследований показал, что протоковые карциномы in situ почти всегда уницентричные по генезу (т.е. вовлекают в процесс только один проток), но часто мультифокальные (так как множественные фо­ кусы извитого протока попадают в микроскопический срез в одном сегменте молочной железы) . Поэтому размеры очагов часто больше, чем ожидают, и они, как прави­ ло, распространяются за границы маммографически определяемых микрокальцинатов. В частности, R. Holland (1984) отметил, что в 40% случаев микроскопические и рент­ генологические размеры DCIS отличаются более чем на 2 см . Неточная ориенти­ ровка хирурга на рентгено-маммографические заключения отчасти объясняет высо­ кую частоту местного рецидивирования при сверхэкономных операциях.

Таким образом, такие факторы, как степень злокачественности, наличие комедонекроза, размер опухоли и ширина краев резекции являются важными прогностичес­ кими факторами в отношении риска развития местного рецидива у больных, подверг­ шихся органосохраняющему лечению по поводу DCIS. M.J.Silverstein и M.D.Lagios , используя данные признаки в комплексе, попытались определить группы риска развития местных рецидивов. В результате исследователями предложен Ван Наэский прогностический индекс (Van Nuys Prognostic Index - ВНПИ). В основе ВНПИ лежит трехбалльная градация каждого из вышеперечисленных признаков: 1 - лучший про­ гноз, 3 - худший (табл. 1.5.1).

Прогностический индекс равен сумме баллов, полученных при оценке размера опу­ холи, ширины краев резекции и морфологическом исследовании опухоли. Согласно

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Таблица 1.5.1

Ван Наэский прогностический индекс местного рецидива (по М J. SUverstafn и M.D. Lagios )

Размер опухоли (мм)
Ширина краев резекции (мм)
Степень гистологической	Низкая или	Низкая или		Высокая, с или
злокачественности	промежуточная степень,	промежуточная,		без некроза (NG III)
	без некроза (NG I и II)	с некрозом (NG I и II)
		Сумма баллов
Низкий риск рецидива
Умеренный риск рецидива
Высокий риск рецидива

данной градации, в каждом отдельном случае может быть получено от минимум 3 баллов до максимум 9 баллов. При 3,4 баллах частота местного рецидивирования низкая (I), 5-7 - умеренная (II) и при 8-9 баллах - высокая (III). Исследование выя­ вило, что показатели безрецидивной выживаемости в каждой из этих групп статисти­ чески достоверно отличаются друг от друга. Ван Наэский прогностический индекс по­ ложен в основу алгоритма лечения DCIS.

Микроинвазия. При исследовании послеоперационного материала морфологи сталкиваются с достаточно серьезной проблемой выявления стромальной инвазии при DCIS. Диагностика микроинвазии, даже при условии использования современных ме­ тодик исследования, достаточно сложна, что обусловлено как техническими погреш­ ностями, так и сложностями интерпретации полученных данных . В частности, выявляемые при биопсии протоковые карциномы in situ при дальнейшем тщательном исследовании послеоперационного материала в 6-18% случаев оказывались DCIS с микроинвазивным компонентом .

Морфологическим критерием инвазии является проникновение опухолевых клеток через базальную мембрану молочного протока и их распространение в строму. Механизмы инвазии могут быть самыми разнообразными: I) давление некроти­ ческого фокуса на миоэпителиальные клетки в области пролиферации опухолевых эпителиальных клеток; 2) литическое действие неопластических клеток; 3) фермен­ тативная дегенерация фибропектина, участвующего в создании базальной мембра­ ны. Проникновение опухолевых клеток по мелким каналикулярным разветвлениям часто ошибочно расценивают как инвазию, однако целость базальной мембраны, на­ личие миоэпителиального слоя, окружающего опухоль в канальцах, говорят об от­ сутствии инвазии . Кроме этого, микроинвазию могут напоминать и другие сопут­ ствующие протоковой карциноме in situ изменения в молочной железе, в том числе вызванные ятрогенными причинами. Наиболее распространенными являются:

1) артефакты при электрокоагуляции во время операции; 2) дуктальный склероз;

3) пролиферация перидуктальных фибробластов и микрососудов; 4) проникновение опухолевых клеток в строму вдоль тракта иглы при проведении стереотаксической биопсии . Все эти факторы искажают интерпретацию данных, полученных при микроскопическом исследовании. Ложноотрицательные результаты могут быть по­ лучены при недостаточно тщательном исследовании материала. Выявление при мор­ фологическом исследовании позитивных лимфатических узлов достоверно говорит о нераспознанной микроинвазии.

Глава А Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы

Мультицентричность. Протоковая карцинома in situ многими представля* изначально диффузным (мультицентричным) заболеванием, вовлекающим в про: все ткани молочной железы. Доказательством этому, по их мнению, служит чж обнаружение у больных с DCIS множественных фокусов как инвазивных, так и иеинвазивных раков. Чем больше гистологических срезов исследуется, тем больше оккуль­ тных очагов выявляется . Мультицентричность при DCIS выявляется несколько чаще, чем при инвазивных формах РМЖ. Возможно, это объясняет лучший местный контроль при органосохраняющих операциях по поводу минимальных инвазивных кар­ цином. По данным мировой литературы, мультицентричность встречается приблизи­ тельно у 30% больных с DCIS . Это действительно так, если под мультицентричностыо понимать поражение двух различных квадрантов. Однако в большинстве случаев DCIS распространяется сегментарно, и вовлечение в процесс двух квадрантов отража­ ет распространение внутрипротоковой карциномы in situ в единственном сегменте. Поэтому следует говорить скорее о мультифокальном росте, а не о мультицентрическом. Истинная мультицентричность встречается не более чем в 8-12% случаев . Кроме того, DCIS может сопровождаться в 10-30% случаев поражением контралатеральной молочной железы (билатеральность) .

Клиническая диагностика

Клинически более крупные по размеру (более 1 см) DCIS проявляются пальпиру­ емым образованием и выделениями различного характера из соска. В большинстве случаев DCIS выявляется при маммографическом или ультразвуковом исследовании.

При лучевой диагностике внутрипротоковой карциномы in situ рентгенолог стал­ кивается с большими трудностями, так как примерно в 72% случаев она проявляется лишь очагами микрокальцификации. В 12% наблюдений микрокальцификация соче­ тается с очагом уплотнения, в 10% - имеется только уплотнение, и, наконец, в 6% случаев DCIS протекает совершенно бессимптомно. Еще сложнее выявление дольковой карциномы in situ, так как при LCIS микрокальцинация наблюдается намного реже, чем при DCIS.

Очаги микрокальцификации при DCIS дифференцируют от кальцинатов при доб­ рокачественных новообразованиях по плотности, размерам, форме, количеству и рас­ пределению. При карциноме микрокальцинаты, как правило, имеют различную плотность, размеры и форму (рис. 1.5.3). Они могут быть как тесно сгруппированы, так и рассеяны

Рис. 1.5.3. Маммограммы больных с протоковыми карциномами in situ.

А - диффузное скопление микрокальцинатов; Б - очаговое скопление микрокальцинатов.

по паренхиме органа. Но все же наибольшую диагностическую ценность имеют имен­ но очаговые скопления кальцинатов различной формы, плотности и размеров и, осо­ бенно, на фоне локального уплотнения ткани железы. Относительно достоверным при­ знаком злокачественности является наличие 15 кальцинатов на 1 см2 ткани молочной железы .

Очаги микрокальцификации при DCIS в большинстве случаев не отражают ис­ тинное распространение опухоли, что необходимо помнить клиницистам, планирую­ щим органосохраняющее лечение. После нерадикально проведенной органосохраняющей операции оставшаяся рентгенонегативная масса опухоли продолжает секретор­ ный процесс (отложение гидроксиапатита), приводя к кальцификации, что может быть идентифицировано впоследствии при маммографии.

При дольковой карциноме in situ кальцинатов в большинстве случаев не наблю­ дается, а если они есть, то микрокальцификации в 60% случаев подвергается не сама опухоль, а окружающие ткани, иногда на значительном расстоянии от первичного оча­ га. Кроме того, при LCIS структура кальцинатов и их распределение в паренхиме мо­ лочной железы может напоминать доброкачественный процесс. Все это значительно затрудняет диагностику LCIS.

Биопсия. В случае непальпируемой CIS, обнаруженной при маммографии, вы­ полняется эксцизионная биопсия. Лучшие результаты достигаются при секторальной резекции, которая производится после уточнения локализации патологического очага на основании изучения снимков молочной железы, выполненных в двух взаимноперпендикулярных проекциях. Трепанобиопсия производится с помощью специальных игл, иногда в комплексе с биопсийным пистолетом, позволяющих получить столбик ткани, достаточный как для гистологического исследования, так и для определения рецепторов эстрогенов и прогестерона. При непальпируемых формах выполняют стереотаксическую биопсию (автоматическая трепанобиопсия под контролем цифрово­ го стереоизображения интересующей области молочной железы).

Развитие маммографической техники привело к улучшению качества диагности­ ки карциномы in situ, что явилось толчком к разработке новых методов лечения DCIS. Наиболее эффективным методом лечения карциномы in situ по-прежнему остается хирургическое вмешательство.

Мастэктомия приводит практически к 100% излечению от заболевания . На данный момент нет убедительных рандомизированных клинических исследова­ ний, сравнивающих эффективность мастэктомии и органосохраняющих операций, тем не менее первая остается «стандартом», с которым сравнивают остальные мето­ ды лечения.

Споры в отношении объема оперативного вмешательства при DCIS продолжают­ ся, так как до сих пор трудно предвидеть, какое лечение будет лучшим в том или ином случае. Тем не менее существует категория больных с DCIS (приблизительно 25%), которые имеют абсолютные показания к мастэктомии: 1) больные с большим разме­ ром опухоли (более 5 см), не позволяющим выполнить органосохраняющую операцию радикально; 2) больные с множественными очагами DCIS при относительно малом раз­ мере молочной железы; 3) больные, которые не могут подвергаться лучевой терапии (например, из-за сопутствующей патологии или предыдущей лучевой терапии на груд­ ную клетку по поводу другого заболевания) .

Карцинома in situ молочной железы -морфологические и клинические проблемы

Органосохраняющее лечение. Первоначальным результатом широкого приме­ нения сохранных операций (с лучевой терапией или без нее) при DCIS явился значи­ тельный рост частоты развития местных рецидивов. Показатель рецидивирования воз­ рос с 1-2% после мастэктомии до 30-50% после органосохраняющего лечения . Полученные данные заставили исследователей искать факторы, влияющие на риск развития рецидивов (о чем сказано выше).

В ряде работ оценена эффективность широкой секторальной резекции при DCIS (без дополнительного лечения) . 33% местных рецидивов обнаружены у больных с DCIS высокой степенью гистологической злокачественности и комедо-некрозом, в то время как при DCIS с промежуточной и низкой степенями гистологической злокаче­ ственности рецидивы выявлены только у 2% больных. Отмечено, что увеличение раз­ мера опухоли с 15 мм до 40 мм сопровождается удвоением количества рецидивов (25,5 и 57% соответственно), а увеличение ширины краев резекции от 1 до 10 мм, на­ оборот, приводит к снижению частоты местного рецидивирования практически в 5 раз (от 42 до 8,3%). Однако для достижения адекватной хирургической резекции молоч­ ной железы достаточно сложно точно определить как истинную распространенность опухоли по протокам, так и соответственно необходимую ширину резекции. Клини­ ческие признаки минимальной опухоли или маммографически определяемые очаги микрокальцификации, как уже говорилось, не всегда отражают действительные границы опухоли . В результате при DCIS в 40% случаев требуется повторная операция изза вовлечения краев резекции в опухолевый процесс . Обширные фокусы DCIS (бо­ лее 41-45 мм) увеличивают как вероятность нерадикального выполнения оперативно­ го вмешательства, так и оставление очагов стромальной инвазии . Остатки внутрипротоковой карциномы in situ являются основным источником рецидивов, а в случае микроинвазии - регионарных метастазов. Для того, чтобы избежать появления реци­ дива и произвести своевременную «спасительную» повторную резекцию или даже мастэктомию, необходимо сфокусировать внимание на тщательном морфологическом ис­ следовании краев хирургической резекции, так как «чистые» хирургические края - один из основных критериев органосохраняющего лечения DCIS. Широкое распрост­ ранение нашел рентгенологический метод исследования операционного материала, служащий для немедленного решения вопроса о расширении объема операции в слу­ чае обнаружения микрокальцинатов в операционном материале по краю резекции (при последующем срочном морфологическом подтверждении наличия остатков опухоли) . С этой же целью часто производится постэксцизионная маммография.

Ряд исследований показал, что на риск развития местного рецидива влия­ ет и возраст. У женщин 40 лет и моложе выявлено значительное достоверное увеличе­ ние частоты развития местных рецидивов по сравнению со старшей группой. Скорее всего, это связано с меньшим объемом резекций у молодых женщин и преобладание у них CIS высокой степени гистологической злокачественности и комедо-некроза.

Для того чтобы решить вопрос о возможности проведения органосохраняющих операций, необходимы следующие условия: 1) размер DCIS не должен превышать 2-3 см в диаметре. Если размер опухоли оценивается по микрокальцинатам на маммограмме, то его площадь не должна превышать 6 см2 . При большем распростране­ нии опухоли органосохранная операция возможна только при достаточном размере молочной железы, позволяющем избежать значительной деформации в случае уда­ ления большого объема тканей; 2) ширина краев резекции должна быть не менее 10 мм; 3) степень гистологической злокачественности должна быть низкой или про­ межуточной, хотя некоторые исследователи считают, что пациентки с DCIS высокой степени гистологической злокачественности тоже могут быть кандидатами для

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

сохранных операций, если есть возможность отступить от края опухоли на 10 мм или более; 4) молочная железа должна выглядеть после операции эстетично. Если этого добиться невозможно, предпочтительно выполнить мастэктомию (с последующей реконструкцией молочной железы) (заключительная конференция, посвященная лечению DCIS,Филадельфия, 1999).

Подмышечная лимфаденэктомия. Подмышечная лимфаденэктомия у больных с непальпируемыми формами DCIS, как правило, не производится, так как количество оккультных инвазивных карцином, сопровождающихся метастазированием в аксиллярные лимфатические узлы, не превышает 1-3%. Больным, которым производится мастэктомия, в последнее время выполняется биопсия сторожевых узлов (sentinel node biopsy). Для идентификации этих узлов в настоящее время используют радиоизотоп­ ные щупы, фиксирующие накопление введенных рядом с опухолью радиофармпрепа­ ратов (вместе с красителем blue dye для визуализации их точного расположения).

Лучевая терапия (ЛТ). В рамках NSABP (протокол В-17, 1993 г.) было прове­ дено первое проспективное исследование роли ЛТ при выполнении органосохраняющего лечения у больных с протоковой карциномой in situ . Было зарегистрировано значительное снижение частоты развития местных рецидивов, в особенности рециди­ вов с инвазивным компонентом среди больных, подвергшихся послеоперационной лу­ чевой терапии. Полученные данные позволили NSABP рекомендовать проведение пос­ леоперационной лучевой терапии всем больным с протоковой карциномой in situ, ко­ торым планируется выполнение сохранных операций.

Однако в данном исследовании не были выделены группы больных с различным риском рецидива CIS. Приблизительно для 30-40% больных с протоковой карцино­ мой in situ, которым выполняются органосохраняющие операции, последующая ЛТ, как и мастэктомия, являются избыточным лечением. Поэтому в ряде работ делается акцент на тщательном подборе больных, у которых вероятность дополнительного по­ ложительного эффекта ЛТ высокая.

Применение Ван Наэского прогностического индекса послужило основой для разработки алгоритма лечения, в том числе лучевой терапии протоковой карциномы in situ. Проанализированы результаты лечения трех групп риска развития местных ре­ цидивов . В группе I - низкого риска развития рецидива (3-4 балла) - ЛТ не оказа­ ла статистически значимого эффекта. Во II группе - умеренного риска развития реци­ дива (5-7 баллов) - при проведении ЛТ отмечено снижение частоты местных рециди­ вов на 13%. Наибольшее преимущество ЛТ зарегистрировано в III группе - высокого риска развития рецидива (8-9 баллов).

Исходя из полученных результатов, были даны рекомендации по лечению DCIS. При суммарном индексе в 8-9 баллов, учитывая высокую степень риска развития мес­ тных рецидивов (более 60% за 5 лет), рекомендовано выполнять мастэктомию. При индексе в 5-7 баллов необходима широкая резекция с послеоперационной ЛТ, а при индексе в 3-4 балла достаточно секторальной резекции молочной железы.

Анализ показателей общей выживаемости, проведенный NSABP и EORTC, не выявил их статистически значимой разницы в группах больных, подвергавшихся только секторальной резекции и секторальной резекции, дополненной адъювантной ЛТ.

Таким образом, показания к проведению послеоперационной ЛТ должны быть основаны только на тщательном определении факторов риска развития местного реци­ дива заболевания.

Адъювантная терапия. Адъювантная цитотоксическая терапия у больных с DCIS не проводится. Если у пациентки, подвергшейся оперативному вмешательству по поводу предполагаемой DCIS, обнаруживают инвазивный фокус, то последующее

Карцинома In situ молочной железы -морфологические и клинические проблемы

лечение цолжно соответствовать лечению больных с (стадией РМЖанало) ичного

Иначе дело обстоит с гормональным лечением. Рандомизированные клиничес­ кие испытания, проведенные В. Fisher в проекте NSABP, показали, что назнач< тамоксифена в дозе 20 мг/сут в течение 5 лет больным с DCIS, подвергшимся органесохраняющему лечению и ЛТ, снижает частоту инвазивных рецидивов в той же молоч­ ной железе. Кроме того, гормонотерапия существенно снижает частоту как инвазив­ ных, так и неинвазивиых рецидивов в контралатеральной молочной железе. Тамоксифен улучшает показатели безрецидивной выживаемости вне зависимости от состоя­ ния краев резекции и наличия комедо-типа некроза. Однако на показатели общей вы­ живаемости назначение препарата не влияет .

Использовать ли тамоксифен рутинно у всех больных с DCIS или применять его только при рецептор-положительных опухолях (РЭ+/РП+), пока не ясно. На данный момент нет достаточных данных со статистически значимым эффектом лечения тамоксифеном. В настоящее время исследуется эффективность селективных модуляторов рецепторов эстрогенов при лечении DCIS (ралоксифен).

Лечение больных с рецидивами после органосохраняющего лечения. При инвазивном рецидиве лечение соответствует лечению инвазивного РМЖ аналогичной стадии.

Лечение неинвазивного рецидива зависит от первоначального лечения. Если больная подвергалась только локальному иссечению, то методами выбора являются реэксцизия, реэксцизия и ЛТ или мастэктомия. У некоторых больных можно произ­ водить повторные попытки локального иссечения опухоли. Если же проводилась лу­ чевая терапия, то при наступлении рецидива, как правило, выполняется мастэкто­ мия .

Наблюдение. Все больные, подвергшиеся лечению по поводу DCIS, требуют на­ блюдения в течение всей жизни. Маммография выполняется всем больным, подверг­ шимся органосохраняющему лечению, ежегодно, причем первые два года после лече­ ния маммография должна выполняться каждые 6 мес. Клиническое обследование боль­ ных в течение первых лет также должно выполняться каждые 6 мес, а затем ежегодно. Другие дополнительные методы диагностики имеют относительные показания.

Дольковая карцинома in situ выявляется случайно и достаточно редко при биопсии, производимой по поводу какого-либо доброкачественного заболевания мо­ лочной железы. C.D.Haagensen при исследовании 10 000 больных с доброкачествен­ ными опухолями обнаружил LCIS у 2,7%, a D.L. Page только у 0,5% больных . В отличие от протоковой карциномы in situ LCIS обычно не выявляется при пальпации, не характеризуется выделениями из сосков и, как правило, не имеет от­ четливой маммографической симптоматики. Такой характерный рентгенологический симптом DCIS, как микрокальцификация, при LCIS встречается крайне редко. Морфологическая интерпретация также может быть затруднена, так как в процесс нередко вовлекаются как ацинусы долек, так и терминальные отделы протоков, по­ этому нелегко при гистологическом исследовании отличить LCIS от протоковой кар­ циномы in situ или от атипической дольковой гиперплазии. Дольковая карцинома in situ наиболее часто встречается у женщин в пременопаузальном периоде (90%) или у женщин в постменопаузальном периоде, которые получают эстрогеностимулирующую терапию. Пик выявления LCIS приходится на 45 лет. Высокая частота долько­ вой карциномы in situ в пременопаузальном периоде свидетельствует о ее гормональ­ ной зависимости. Кроме того, при LCIS намного чаще, чем при DCIS, выявляются рецепторы эстрогенов .

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Как уже говорилось выше, пациентки с дольковой карциномой in situ имеют достаточно высокий риск развития инвазивного рака (больше в 8-10 раз, чем в здо­ ровой популяции). Причем риск развития инвазивной карциномы одинаков как для пораженной молочной железы, так и для контралатеральной. Отмечено, что толь­ ко у 27% больных с LCIS в дальнейшем выявляются инвазивные дольковые карци­ номы. У остальных больных, как правило, обнаруживают протоковые инвазивные карциномы различных морфологических типов. Все это говорит о том, что LCIS, скорее, является индикатором повышенного риска последующего развития инва­ зивного рака, чем преинвазивным заболеванием. Риск выявления инвазивной кар­ циномы увеличивается у пациенток, близкие родственники которых болели РМЖ (т.е. у носителей BRCA-1 и BRCA-2 генов), особенно это касается женщин моложе 40 лет .

P. Rosen отметил, что у больных с LCIS при последующем обнаружении инва­ зивной карциномы, по крайней мере в 20% случаев, выявляются метастазы в регио­ нарных лимфатических узлах. При отсутствии признаков инвазии частота метаста­ тического поражения подмышечных лимфатических узлов не превышает 1-2% . Обнаружение этих метастазов, скорее, является результатом недиагностированного фокуса оккультной инвазии.

LCIS склонна к мультицентрическому и билатеральному поражению молочных желез. При обнаружении LCIS при биопсии одного из участков молочной железы вероятность выявления других фокусов в оставшейся части железы превышает 50%, а вероятность обнаружения фокусов LCIS в противоположной железе приближает­ ся к 50% .

В ряде случаев одновременно с дольковой карциномой in situ обнаруживают инвазивную карциному. P. Rosen зарегистрировал такое сочетание в 4% случаев . В других исследованиях LCIS сопутствовала инвазивная карцинома в той же молоч­ ной железе в 11-13% случаев, а в контралатеральной - в 5% случаев. Эти наблюде­ ния указывают на необходимость тщательного полного исследования операционного материала.

Лечение LCIS. Учитывая мультицентрическую природу LCIS и высокую вероят­ ность билатерального поражения молочных желез, на данный момент существует два пути ведения больных с дольковой карциномой in situ: либо наблюдение в течение жизни, либо хирургическое вмешательство. Целью наблюдения является наиболее ранняя диагностика инвазивной карциномы, а оперативное вмешательство, скорее, преследует профилактические, чем лечебные цели. Причем экономные операции типа эксцизионной биопсии или секторальной резекции не имеют успеха, так как риск раз­ вития в дальнейшем инвазивной карциномы остается прежним. Наиболее оптималь­ ной операцией является двусторонняя мастэктомия .

Предложенная методика билатеральной подкожной мастэктомии поддержива­ ется не всеми специалистами в связи с вероятностью развития инвазивного рака в резидуальных тканях молочной железы [ 14]. Наиболее приемлемой считается тоталь­ ная мастэктомия с последующей пластической реконструкцией молочной железы. Вопрос, касающийся необходимости подмышечной лимфаденэктомии, учитывая низ­ кий риск поражения аксиллярных лимфатических узлов, пока остается спорным. Однако удаление аксиллярных узлов I уровня не ухудшает качества жизни больных и может иметь некоторые диагностические преимущества при оккультной инвазии.

Лучевая терапи"я и системное лечение при отсутствии признаков инвазии при LCIS не проводятся, хотя терапия тамоксифеном, скорее всего, была бы эффектив­ ной. Сейчас такие исследования планируются.

Глава 5 Карцинома In situ молочной железы -морфологические и клинические проблемы

З а к л ю ч е н и е

1. DCIS - относительно частое заболевание. Благодаря маммографии выявляв мость DCIS стремительно увеличивается, особенно за сч&т непальпируемых форм.

2. Не псе формы DCIS превращаются в инвазивный рак, однако, если у паци< ки обнаруживается карцинома in situ, то вероятность развития инвазивного рака у нее больше, чем у женщины без DCIS.

3. DCIS высокой степени гистологической злокачественности протекают более агрессивно и обладают более высоким инвазивным потенциалом, чем DCIS низкой сте­ пени гистологической злокачественности.

4. Частота регионарного метастазирования при карциноме in situ не превышает 1-2%, поэтому лимфаденэктомия для большинства больных является излишней.

5. Успех лечения карциномы in situ зависит от выбора оптимального объема ле­ чения, который основывается на тщательной оценке прогностических критериев и оцен­ ке риска развития рецидива.

Литература

1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. - СПб: Гиппократ, 1992. - 240 с.

2. Andersen J. A., Schiodt T. On the concept of carcinoma in situ of the breast // Pathol. Res. Pract. - 1980. - Vol. 166. - P. 407-414.

2>.Ashikari R.,Hajdu S.I., Robbins G.F. Intraductal carcinoma of the breast (1960-1969) // Cancer (Philad.). - 1971. - Vol. 28. - P. 1182-1187.

4. Beahrs O.H., Henson D.E., Hutter R.V. Manual for staging of cancer//Ed. 4. - Philadel­ phia: J. B. Lippincott, 1992.-P. 149-154.

5. BijkerN., Peterse J.L., Duchateau L. et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ; Ahalysis of EORTC trial 10853//EJC. - 2000. - Vol. 36. (Suppl. 5). - Abstr. 120.

6. Bodian C.A.,Perzin K.H.,Lattes R. Lobular neoplasia: Long-term risk of breast cancer and relation to other factors/ /Cancer (Philad.). - 1996. - Vol. 78. - P.1024-1034.

7. Brown P.W., Silverman J., Owens E. et al. Intraductal «noninfiltrating» carcinoma of the breast//Arch. Surg. - 1976.-Vol. 111.-P. 1063-1067.

8. Carpenter R., Boulter P.S. Cooke Т., Gibbs N.M. Management of screen detected ductal carcinoma in situ of the female breast// Brit. J. Surg. - 1989. - Vol. 76. - P. 564-567.

9. Cheatle G.L., Cutler M. Tumors of the breast. - Philadelphia: J.B. Lippincott, 1931.

10. Cornil A.V. Les Tumeurs du Sein. Paris: Libraire Germer Bailliere and Company, 1908.

11. Cutull В., Mignotte H., De Lafontan B. et al. Outcome after local recurrence in women with for ductal carcinoma in situ/ /EJC. - 2000. - Vol. 36 (Suppl. 5). - Abstr. 121.

12. Davis R.P., Baird R.M. Breast cancer in association with lobular carcinoma in situ: clinicopathologic review and treatment recommendation//Amer. J. Surg. - 1984. - Vol. 147. - P. 641-645.

13. Fisher В., Costantino J., Redmond C. et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer//N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.328.-P. 1581-1586.

14. Goodnight J.E., Quagliana J.M., Morton D.L. Failure of subcutaneous mastectomy to prevent the development of breast cancer//J. Surg. Oncol. - 1984. - Vol. 26. - P. 198-201.

15. Haagensen CD. Diseases of the breast. Ed. 3. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1986. -

16. Hetelekidis S., Schnitt S.J., Morrow M., Harris J.R. Management od ductal carcinoma in situ//Cancer J. Clinic. - 1995. - Vol. 45. - P. 244-253.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

17. Holland R. New aspects and pitfalls in the diagnosis of breast cancer/ /Thesis. Nijmegen. - 1994.-P. 79-109.

18. Holland R.,Faverly D.R. Whole-organ studies//In. SilversteinM.J.,ed. Ductal carcino­ ma in situ of the breast. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1997. - P. 233-240.

19. Kraus F.T., Neubecker R.D. The differential diagnosis of papillary tumors of the breast// Cancer (Philad.). - 1962. - Vol. 15. - P. 444-455.

20. Lagios M.D. Ductal carcinoma in situ: biological and therapeutic implications of classifica­ tion//The Breast J. - 1996. - Vol. 2, N 2. - P. 32-34.

21. Lagios M.D. Ductal carcinoma in situ: Controversies in diagnosis, biology, and treatment / / The Breast J. - 1995. - Vol. 1, N 2. - P. 68-78.

22. Lagios M.D. Heterogeneity of ductal carcinoma in situ: Relationship of grade and subtype analysis to local recurrence and risk of invasive transformation//Cancer Letters. - 1995. -Vol.90. - P. 97-102.

23. Lagios M.D., Margolin F.R., Westdahl P.R., Rose M.R. Mammographically detected duct carcinoma in situ: Frequency of local recurrence following tylectomy and prognostic effect of nuclear grade on local recurrence//Cancer (Philad.). - 1989. -Vol. 63. - P. 618-624.

24. Lattes R. Lobular neoplasia (lobular carcinoma in situ) of the breast- a histological entity of controversial clinical significance// Pathol. Res. Pract. - 1980. - Vol. 166. - P. 415-429.

25. Page D.L., Kidd Т.Е., Dupont W.D. et al. Lobular neoplasia of the breast: Higher risk for subsequent invasive cancer predicted by more extensive disease//Hum Pathol. - 1991. - Vol.22.- P. 1232-1239.

26. Rosen P.P. Axillary lymph node metastases in patients with occult noninvasive breast carcinoma//Cancer (Philad.). - 1980. - Vol. 46. - P. 1289-1306.

27. Rosen P.P. Lobular carcinoma in situ and intraductal carcinoma of the breast//Monogr. Pathol. - 1984. - Vol. 25. - P. 59-105.

28. Rosen P.P., Braun D.W., Lyngholm B. et al. Lobular carcinoma in situ of the breast: preliminary results of treatment by ipsilateral masectomy and contralateral breast biopsy//Cancer (Philad.). - 1981. - Vol. 47. - P. 813-819.

29. Rubio I., Mirza N., Sahin A. et al. Role of specimen radiograph in patient treated with skin-sparing mastectomy for ductal carcinoma in situ of the breast//ASCO. -2000. -Abstracts on CD-ROM.-Abstr. 346.

30. Schwarts G.F., Solin L.J., Olivotto I.A., Ernster V.L. The consensus conference on the treatment of in situ ductal carcinoma of the breast, April 22-25, 1999//The Breast J. - 2000. - Vol. 6, N 1.-P. 4-13.

31. Silverstein M.S., Lagios M.D. Use of predictors of recurrence to plan therapy for DCIS of the breast//Oncology. - 1997. - Vol. 11, N. 3. - P. 393-410.

32. Silverstein M.J., Lagios M.D., Craig P.H. et al. A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast// Cancer (Philad.). - 1996. - Vol. 77. - P. 1167-1174.

33. Silverstein M.J., Poller D.N., WaismanJ.R. etal. Prognostic classification of breast duct carcinoma in situ//Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 1154-1157.

Глава 6 Хирургическое лечение рака молочной

железы (история и современность)

В.Ф. Семиглазов

Наиболее древним документом, повествующим об опухолях молочной железы (РМЖ), считается египетский папирус, приобретенный Эдвином Смифом в Карнаке в 1862 г. В этом свертке, датируемым 1600 г. до н.э., длиной 15 футов (около 4,5 метра), сообщается о 48 случаях рака молочной железы. Как можно понять, всем пациентам отказано в лечении, так как у них выявлены «холодные» (злокачественные) опухоли .

Первое проведение оперативного лечения приписывается греческому врачу Леонидису, жившему в 1 столетии н.э. Его метод заключался в первоначальном надре­ зе кожи в невовлеченной части молочной железы с последующим прижиганием ее тка­ ней с целью остановки кровотечения. Повторные надрезы и прижигания продолжа­ лись до тех пор, пока молочная железа не удалялась вместе с подлежащими тканями. Гиппократ упоминает об опухолях молочной железы, но не советует прибегать к их хирургическому лечению. Крупнейшим греческим врачом после Гиппократа был Гален (131-201 гг.) - создатель гуморальной теории возникновения опухолей, просу­ ществовавшей почти 1000 лет. Он впервые описал форму опухолей молочной железы

в виде краба, введя понятие «карцинома» .

В арабских странах великий целитель Авиценна (980-1037 гг.), служивший глав­ ным врачом госпиталя в Багдаде, рекомендовал придерживаться молочной диеты, а также эксцизию «поверхностных» опухолей каленым железом.

В Европе со времен Галена и вплоть до XVI века не прослеживается какого-либо прогресса влечении РМЖ. В средние века Амбруас Паре (1510-1590 гг.) вновь возвра­ щается к хирургическому удалению опухолей, не изъязвляющих кожу над молочной железой. Изъязвленные же опухоли он рекомендует лечить консервативно: применение мазевых повязок, уксуса и сладкого молока. Паре впервые обратил внимание на связь между первичной опухолью молочной железы и увеличением подмышечной области. Весалий (1514-1554 гг.) впервые подверг критике гуморальную «теорию» Галена, реко­ мендуя широкое хирургическое иссечение опухолей с наложением сосудистых лигатур для уменьшения кровопотери. Он же является создателем «новой анатомии человека». Жан Луи Пети (1674-1750 гг.) также полагал целесообразным широкое иссечение опу­ холи, но с минимальным удалением кожи и даже сохранением соска. Он же считал необ-

I ходимым «осторожное» удаление подмышечных лимфатических узлов . Последняя половина XVIII столетия и первая половина XIX характеризовались

явным пессимизмом в отношении хирургического лечения РМЖ. Знаменитый фран­ цузский врач Александр Монро (1773-1859 гг.) сообщает, что из 60 оперированных им больных РМЖ только 4 пациента живы через 2 года без рецидива заболевания. Ненаучный подход к лечению РМЖ заметен и в опубликованной лекции профессора

f Вельпо (1856 г.), создавшего классификацию доброкачественных заболеваний молоч­ ной железы. Как Вельпо, так и многие его современники, явно находясь под влиянием «гуморальной теории» Галена, рекомендуют при раке молочной железы периодические

кровопускания (выход черной желчи, приводящей по Галену к возникновению рака), применение пиявок, слабительных и рвотных средств для «очищения» организма. В те времена применялись многочисленные «лекарственные» препараты с целью раз­ рушения опухоли: соли железа, мышьяк, жидкая ртуть, щелочные субстанции, золото (применявшееся также и для лечения сифилиса), йод и т.д..

Джеймс Педжет (1814-1899 гг.), впервые описавший своеобразную опухолевую патологию соска (названную позже «заболевание Педжета соска»), также скептичес­ ки относился к возможностям хирургического лечения РМЖ. К тому же в те времена послеоперационная смертность от кровотечения и инфекционных осложнений дости­ гала 10% даже в лучших европейских госпиталях .

Немногим более 100 лет назад (в 1895 г.) всемирно известный хирург Вильям Холстед (1852-1923 гг.), работавший в госпитале им. Джонса Гопкинса, опубликовал методологию радикальной мастэктомии, предусматривающую удаление в одном блоке молочной железы, большой грудной мышцы, подмышечно-подключично-подлопаточ- ной клетчатки . Десятью днями позже Вилли Майер представил на заседании Нью-Йоркской академии медицины почти аналогичную методологию, отличавшуюся лишь дополнительным удалением и малой грудной мышцы. Впоследствии эту опера­ цию стали называть классической радикальной мастэктомией, связывая ее в основном с именем Холстеда, широко популяризировавшего новую операцию.

Теперь по прошествии времени можно утверждать, что разработка радикальной мастэктомии была трудоемким и долгим процессом, начатым в сущности Пети в 1739 г., теоретически обоснованным Франсуа Ледраном (поэтапное распространение) и, воз­ можно, Вильямом Хандлеем (теория распространения опухоли по здоровой ткани) и блестяще завершенным и, главное, широко внедренным Вильямом Холстедом в 1894 г.

В классическую мастэктомию не включалось удаление надключичных и парастернальных лимфатических узлов, хотя сам Холстед, судя по публикации в 1907 г., иногда это выполнял, но без успеха.

В течение 70 лет операция Холстеда считалась стандартом хирургического лече­ ния РМЖ. С 1958 г. начинаются разработки новых концепций - в частности модифи­ цированных радикальных операций по Пейти и Дайсоиу с сохранением большой груд­ ной мышцы .

В эти же годы ряд исследователей за рубежом (в основном, J. Urban - и в

СССР (С.А. Холдин и Л.Ю. Дымарский)) начинают тщательную разработку сверхради­ кальных операций при РМЖ, получивших в СССР название подмышечно-грудиннон ма­ стэктомии по Урбану-Холдииу. Проведенное позже международное рандомизированное

Глава б Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность)

исследование во главе с U. Veronesi не подтвердило достоверного улучшения общей выживаемости среди больных, подвергшихся расширенным операциям в срав­ нении с классической мастэктомией по Холстеду (табл. 1.6.1, 1.6.2).

После всестороннего анализа результатов этих клинических испытаний возоб­ ладала тенденция к разработке сохранных и сберегательных операций.

Сам поиск оптимальных методов местного лечения (прежде всего, хирургическо­ го) шел по двум главным направлениям. Первое и более раннее заключалось в оценке значения иссечения той или иной группы регионарных лимфатических узлов для отда­ ленных результатов и прогноза РМЖ. Оно совпало с односторонним представлением Холстеда о преимущественно лимфогенном распространении заболевания. Справед­ ливость этой концепции не вызывала сомнений, так как сразу же после широкого вве­ дения операций Холстеда были получены весьма обнадеживающие результаты: часто­ та местных и регионарных рецидивов сократилась с 80 до 26%.

Однако уже тогда настораживало то, что показатели 10-летней выживаемости существенно не изменились (12% при операциях Холстеда и 9% при менее радикаль­ ных операциях его современников). Многочисленные ретроспективные оценки, осно­ ванные на историческом контроле или искусственном подборе групп больных, не мог­ ли служить научным доказательством значения воздействий на лимфатические узлы для отдаленных результатов лечения. Лишь клинические испытания, основанные на рандомизации вариантов хирургического вмешательства и проспективном наблюде­ нии за отдаленным эффектом, могли дать полную информацию о том, надо ли удалять регионарные лимфатические узлы и какие их группы подлежат удалению во время опе­ ративного вмешательства.

Многочисленные клинические испытания, проведенные в различных центрах и стра­ нах, показали, что удаление или, наоборот, сохранение регионарных лимфатических уз­ лов любой группы (подмышечных, подключичных, надключичных, парастернальных) может сказаться лишь на частоте регионарных рецидивов, но фактически не влияет на

Таблица 1.6.1

Изучение эффективности различных типов операций при раке молочной железы. Сравнение расширенных (подмышечно-грудинных) операций по Урбану-Холдину с операцией Холстеда-Майера

	Тип операции				Число больных	Показатель
						5-летней общей
						выживаемости
	Расширенная
	мастэктомия
	Мзстэктомия
	по Холстеду
							Таблица 1.6J2
		Показатели выживаемости после операций по Холстеду и «модифицированных» радикальных
						операций по Пейти-Дайсону
	Тип операции				Число больных	Показатель
						5-летней общей
						выживаемости
	Мастэктомия по
	Холстеду
	Мастэктомия по
	Пейти-Дайсону

РАН МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

показатели выживаемости (ни 5-, ни 10-летней). Точно так же и дополнительное мест­ ное воздействие на лимфатические узлы с помощью лучевой терапии, в сущности, не влияет на отдаленные результаты лечения, если судить по показателям выживаемости.

Благодаря достижениям маммографического скрининга (там, где он широко прак­ тикуется) и определенным успехам ранней диагностики рака молочной железы объем хирургического вмешательства на молочной железе сузился до квадрантэктомии или даже секторальной резекции (по крайней мере, у больных с опухолями, не превышаю­ щими 3 см в диаметре). Это органосохраняющее направление онкохирургии не каса­ лось до последних лет характера и объема хирургического вмешательства на регио­ нарных лимфатических коллекторах метастазирования (подмышечно-подключичной и парастернальной зон) . В немалой мере изменение хирургической тактики в сторону сужения вмешательства и сохранения большей части молочной железы свя­ зано с более широким восприятием онкологами биологической системной модели РМЖ Б. Фишера и соответственно с отказом от механистической «центробежной» модели

В. Холстеда и его предшественников о поэтапном распространении РМЖ .

С точки зрения Б. Фишера, вид и объем местного лечения (тип операции + луче­ вой терапии) не играют ведущую роль в конечном исходе скрытого системного заболе­ вания даже при минимальном размере первичной инвазивной опухоли. Действитель­ но, основной причиной преждевременной гибели больных РМЖ являются отдаленные метастазы опухоли, а не местный рецидив заболевания, встречающийся к тому же от­ носительно редко (не более, чем у 20%) даже при III стадии рака. При длительном наблюдении (20-25 лет) за пациентами после проведенного «радикального» лечения определено, что причиной смерти 70-85% больных операбельными формами РМЖ являются отдаленные метастазы опухоли .

Поэтому было бы нелогичным, если бы онкологи восприняли только одну сторо­ ну системной модели Фишера, сократив объем удаляемых тканей молочной железы до секторальной резекции, и никак бы не реагировали на целесообразность изменения тактических подходов в отношении удаления лимфатических узлов различных уров­ ней и зон регионарного метастазирования. Получилось так, что многие онкологичес­ кие учреждения приняли только часть концепции Фишера, касающуюся необходимос­ ти системного (химио-гормонального) адъювантного лечения и допустимости органосохраняющих операций, оставаясь при этом на позициях Холстеда в отношении объе­ ма и уровней удаления регионарных лимфатических узлов.

Сторонники «классического» подхода (т.е. полного удаления регионарных зон метастазирования) видят в нем не только лечебный эффект (профилактика регионар­ ного рецидива), но и основной способ получения прогностической информации (от N0 до N3), являющейся важным критерием в планировании последующей адъювантной химиотерапии, гормонотерапии и лучевого лечения. С другой стороны, оказывается, что независимо от того, поражены ли метастазами лимфатические узлы (N+) или нет (N0), выполняется одна и та же хирургическая процедура, являющаяся к тому же для многих пациентов калечащим вмешательством, явно увеличивающим число функцио­ нальных нарушений, отеков верхней конечности и т.п. .

Существуют ли надежные прогностические критерии, определяющие вероятность регионарного метастазирования? Основным признаком остается размер первичной опухоли. По различным данным, частота регионарных метастазов даже при минималь­ ных опухолях (менее 1 см) колеблется от 10 до 24%. Таким образом, угроза регионар­ ного метастазирования даже при клинически непальпируемых лимфатических узлах (N0) вполне реальна. Именно поэтому появился ряд методик более точного дооперационного и субоперациониого определения состояния регионарных лимфатических

узлов: прямая и непрямая лимфосцинтиграфия, цветная лимфоэхография, субопера­ ционная сцинтиграфия с операционным радиощупом, цветная лимфография ли;." рином и другими красителями лимфоколлекторов. Существующие протностич! факторы (размер опухоли, рецепторный статус, HER2/neu) оказались ненадежными критериями определения статуса регионарных лимфатических узлов , наличия HER2/neu) и мало чем отличается при опухолях с pNO от опухолей с pN 1. Несомненно, это крайняя позиция.

Английское прилагательное «sentinel» обычно переводится как «сторожевой», подразумевая защитную роль этих лимфатических узлов на пути распространения ра­ ковых клеток по лимфатическим коллекторам. Это, в известной мере, соответствует основным принципам механистической «центробежной» модели РМЖ Холстеда о по­ этапном распространении рака и лимфоколлекторах как «сторожевых» бастионах на этом пути. Действительно, при отсутствии метастазов в sentinel lymph nodes невысока вероятность их и в остальных лимфатических узлах. Но в принципе они могут быть к тому же и в других коллекторах (парастернальном и др.). В этом смысле, на наш взгляд, точнее другой перевод прилагательного «sentinel» - сигнальный. Скорее, это сигналы регионарного благополучия (pNO) или, наоборот, неблагополучия (pNl).

Существуют два способа идентификации сигнальных лимфатических узлов. При контрастно-визуальном способе рядом с опухолью вводится специальная краска - 1% раствор синего изосульфана (Lymphazurin). Происходит прокрашивание лимфа­ тических узлов, и сигнальные лимфатические узлы выявляются наглядно во время хи­ рургической операции . При изотоп-ассоциированном методе изотопный препа­ рат (Nanocoll) вводится подкожно рядом с опухолью за день до операции . При лимфосцинтиграфии место на коже с наибольшей g-активностью (hot spot), как проекция сигнального лимфатического узла, маркируется. Во время операции используется руч­ ной g-детектор для облегчения обнаружения и диссекции сигнального лимфатическо­ го узла .

РАН МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Ограниченные (сохраняющие молочную железу) хирургические вмешательства, дополняемые лучевой терапией, являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ. В многочисленных ран­ домизированных проспективных исследованиях показано, что показатели вы­ живаемости после органосохранягащего лечения такие же, как и после мастэктомии. Однако местно-регионарный контроль остается «зоной повышенного интереса» он­ кологов, поскольку риск возникновения рецидивов простирается за 10-летний пери­ од после окончания первичного лечения. Частота местных рецидивов в молочной железе у больных РМЖ I- На стадий колеблется от 5 до 10% к 5 годам наблюдения, и достигает 20-25% через 10 лет .

Снижает ли эту угрозу послеоперационная лучевая терапия? Тем более, что, по данным канцер-регистра США, в программе NCI-SEER3a 1996 г. сообщается, что око­ ло 30% больных РМЖ, подвергавшихся органосохранным операциям, не получали лучевую терапию, а среди пациентов 75 лет и старше 60% не получали лучевой тера­ пии .

В наше клиническое испытание (табл. 1.6.3,1.6.4), проведенное с 1985 по 1996 г., вошло 360 больных РМЖ T1-2N0M0 (первичная опухоль <2 см). Больные подверга­ лись секторальной резекции, отступя от края опухоли, как минимум, на 10 мм, и под­ мышечной диссекции до III уровня. После операции, в соответствии с рандомизацией, формировалось две группы: 1-я группа больных, получавших лучевую терапию на мо­ лочную железу (171 больная), и 2-я группа больных, не получавших послеоперацион­ ной лучевой терапии (контроль). Больные с мультицентрическими опухолями (опухо1ЛИ .

Таблица 1.63

Показатели выживаемости после операции по Пейти-Дайсону и органосохраняющего лечения

Тип операции			Число больных	Показатель
				5-летней общей
				выживаемости
Операция Пейти + адъювантная
химиотерапия + тамоксифен
Органосохраняюшая операция +								5-летней общей
				выживаемости
Органосохраняюшая операция +
лучевая терапия
Органосохраняюшая операция

в других квадрантах) подвергались модифицированным мастэктомиям и не вошли в исследование. Лучевая терапия проводилась на аппарате «Рокус» (СОД 50 Гр, фрак­ ционирование по 2 Гр, 5 фракций в неделю). На ложе опухоли подводилось дополни­ тельно 10 Гр за 5 фракций. У 4,6% больных 1-й группы и 10% больных 2-й группы развился рецидив в зоне операции. Рецидив в других квадрантах также реже возникал

в группе с лучевой терапией (1,1 % против 4,7%). За период наблюдения в среднем 67,9 месяца (ранг от 18 до 144 мес) отдаленные метастазы выявлены у 5,2% больных 1-й группы (с лучевой терапией) и 7,4% в контроле (р=0,067). В общей группе мест­ ный рецидив заболевания выявлен у 27 больных (б,5%). При этом у 22,2% из них впос­ ледствии развились отдаленные метастазы опухоли, против 5,1% больных без местно­ го рецидива заболевания (р<0,05). Это исследование показало, что возникновение ме­ стного рецидива заболевания после органосохраняющего лечения, несомненно, ассо­ циируется с увеличенным риском развития отдаленного рецидива. Применение после­ операционной лучевой терапии явно улучшает местный контроль заболевания. Остается, однако, неясным значение лучевой терапии для «дистанционного» контроля (т.е. отдаленного метастазирования) при столь ранних стадиях РМЖ и относительно непродолжительных сроках наблюдения (5-7 лет).

В хорошо известном Миланском исследовании двух «консервативных» страте­ гий - QUART (квадрантэктомия + дистанционная лучевая терапия) и TART (туморэктомия + дистанционная лучевая терапия внутритканевая «boost» терапия с импланта­ цией 192/Ir), получено достоверное (р<0,0001) отличие частоты рецидивов в молоч­ ной железе через 10 лет наблюдения (7,4% против 18,6%). Однако не выявлено зна­ чимых различий между группами с разным объемом и интенсивностью местного лече­ ния в частоте отдаленного метастазирования и показателях общей выживаемости.

В самом крупном рандомизированном исследовании NSABP [ 15] было показано, что при явном нарастании частоты местных рецидивов в группе больных, подвергав­ шихся одному «консервирующему» хирургическому вмешательству, показатели общей выживаемости достоверно не отличались от тех, которые наблюдались у больных с лучевой терапией, и даже после мастэктомии.

Создается впечатление, что при небольших «локализованных» опухолях без ме­ тастазов в лимфатических узлах объем и интенсивность местного лечения не имеют столь решающего значения для выживаемости больных, как при более местно-регио- нарно распространенных стадиях РМЖ. И все же анализ проведенных клинических испытаний не позволяет определить ту подгруппу больных с особенно благоприятным прогнозом (не исключая даже протоковую карциному in situ ), где можно было бы безопасно (с точки зрения качества местного контроля) отказаться от проведения пос­ леоперационной лучевой терапии.

Несмотря на то, что консервативное лечение РМЖ с каждым днем завоевывает все новые позиции, остается ряд нерешенных проблем, в частности, вопрос о «чисто­ те» хирургических краев удаляемого препарата молочной железы при выполнении

органосохраняющего лечения. На сегодняшний день лишь относительно небольшое количество опубликованных исследований , изучавших влияние статуса краев на последующий риск развития местного рецидива при проведении органосохраняю­ щего лечения РМЖ, выявило значимый эффект (р<0,05) статуса краев на его разви­ тие в сохраненной железе. В других же работах , где также рассматривалась эта проблема, данную тенденцию выявить не удалось. Однако считается предпочтитель­ ным, что больные с «чистыми» хирургическими краями все же ассоциируются с более низким уровнем развития рецидива в сохраненной молочной железе. Это особенно относится к пациенткам, имеющим опухоль, которая содержит Е1С(+)-компонент. С другой стороны, в 50% случаев при выполнении реэксцизии у больных с «позитив­ ными» краями удается найти остаточную резидуальную опухоль. В то же время жен­ щины, у которых в краях резекции обнаружен даже одиночный микроскопически «по­ зитивный» край, уже имеют повышенный риск развития рецидива в дальнейшем, и дан­ ной категории больных настоятельно рекомендуется реиссечение краев послеопера­ ционной раны. The Joint Center for Radiation Therapy в Бостоне установил взаимосвязь между размером эксцизии, Е1С(+)-компонентом опухоли и последующим риском раз­ вития рецидива в сохраненной молочной железе. У пациенток, опухоль которых не содержала EIC-компонента, размер резекции не коррелировал с последующим риском развития рецидива, как для опухолей, относящихся к категории Т1, так и Т2. В то же время было выявлено 3-4-кратное увеличение риска развития рецидива у женщин, имеющих Е1С(+)-опухоли, которые подверглись «малой» резекции по сравнению с той же категорией больных, у которых объем оперативного вмешательства был расширен до большой резекции. Таким образом, пациентки, имеющие Е1С(+)-опухоли, на сегод­ ня относятся к группе риска развития рецидива в сохраненной молочной железе, осо­ бенно, когда края резекции «неизвестные» (т.е. не осмотрены патоморфологом).

С другой стороны, утверждается, что Е1С(+)-опухоли значительно чаще имеют микроочаги опухоли в оставшейся ткани молочной железы, являясь преимущественно инвазивными (т.е. carcinoma in situ) и с большим расстоянием от первичного опухолево­ го узла, чем EIC-негативные опухоли. Это говорит о мультицентричности опухоли, что является противопоказанием для проведения консервативного лечения. Как известно, мультифокальность является относительным противопоказанием для проведения орга­ носохраняющего лечения, так как все очаги удаляются в одном секторе. Поэтому нали­ чие микроскопической мультицентрической болезни или резидуальной опухоли в остав­ шейся части молочной железы и служит главным аргументом для проведения адъювантной лучевой терапии после ограниченного хирургического вмешательства.

Недавние исследования показали, что риск мультицентричного рака возрастает с уменьшением возраста, у них же преобладает Е1С(+)-компонент в опухолях, Значе­ ние «молодого» возраста, как прогностического фактора рецидива при ранних стадиях РМЖ, по-прежнему широко дискутируется при проведении консервативной терапии. На сегодняшний день нет точного объяснения увеличения риска развития рецидива в молочной железе у молодых женщин, подвергшихся консервативному лечению.

Также важным прогностическим фактором развития рецидива является степень злокачественности опухоли по Bloom-Richardson. У женщин, имеющих степень зло­ качественности опухоли I или П, местный рецидив развивается только у 5% в течение первых 5 лет по сравнению с 10% женщин, имеющих степень злокачественности опу­ холи III.

В настоящее время предпринято много попыток определить надежный метод оцен­ ки прогноза РМЖ во время первоначального лечения. EORTC признало главными фак­ торами риска следующие:

Глава 6 Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность)

1. Возрас i больных. " Размер опухоли,

3 ("MIл (гимфатических узлов.

4. Степень злокачественности опухоли по Bloom-Richardson.

5. ER-статус опухоли.

На основании различных комбинаций основных факторов риска бы - ин деке прогноза Nottingam, исполь 1уя его, можно определить, с одной стороны, группу малого риска, где 15-летняя выживаемость составляет 80%, с другой стороны, группу высокого риска, у которой 15-летняя ныживаемостьпадаетдо 13%.

Датская группа (DBGC) определила группу риска у «постменопаузальных» жен­ щин с учетом размера опухоли и состояния лимфатических узлов. На основании 3 по­ колений протоколов DBCG, у «постменопаузальных» женщин была определена груп­ па «малого риска» :

1. Инвазивная протоковая карцинома.

2. Возраст от 50 до 69 лет.

3. Размер опухоли 20 мм и менее.

4.1 степень злокачественности опухоли по Bloom-Richardson.

5. Отрицательный статус лимфатических узлов.

6. Отсутствие инвазии кровеносных и лимфатических сосудов.

Таким образом, приведенные данные крупных рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что консервативное лечение РМЖ (при соблюдении соответ­ ствующих правил отбора) не только не уступает по эффективности более широким хирургическим вмешательствам (в частности, мастэктомии), но имеет очевидные пре­ имущества перед ними, так как не сопровождается столь выраженной психической травмой, функциональной неполноценностью верхней конечности и эстетическими потерями. Возможность сохранить молочную железу в процессе лечения РМЖ явля­ ется крупнейшим достижением мировой клинической онкологии.

Заключение

Оценивая результаты лечения по имеющимся историческим документам за все тысячелетия, можно сказать, что фактически оно было неэффективным и, как правило, носило симптоматический характер, т.е. было направлено на облегчение страданий (уменьшение боли, обработка опухолевых язв), но не продлевало жизнь заболевших. И только в конце XIX века наметился некоторый прогресс, когда Холстед, основываясь на представлении о преимущественно лимфогенном распространении рака, начал про­ изводить удаление не только молочной железы, но также большой грудной мышцы с целью гарантированного иссечения подмышечных и подключичных лимфатических уз­ лов, нередко пораженных метастазами опухоли. Заметный прогресс в результатах лече­ ния РМЖ в значительной мере связан с эволюцией взглядов о природе заболевания от механистической «центробежной» модели Холстеда до биологической «системной» мо­ дели Фишера. Главной составляющей, обеспечившей сокращение смертности от РМЖ в ряде стран, явился тотальный маммографический скрининг. Многолетний анализ демог­ рафических последствий тотального маммографического скрининга позволил уточнить биологическую гипотезу Фишера. Скрининг также сыграл решающую роль в хирурги­ ческих принципах лечения в сторону значительного уменьшения объема вмешательства как на молочной железе (вплоть до секторальной резекции), так и на зонах регионарного метастазирования (удаление только сигнальных лимфатических узлов при N0).

5. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш.,Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лече­ ние и профилактика). - Алматы, 2001. - 345 с.

6. Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молоч­ ной железы. - Л.: Медицина, 1975. - 232 с.

l.AlbertiniJJ., Сох С, У"eatman T. et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. - 1995. - Vol. 14. - P.A. 99.

8. Ariel I., Cleary J. Breast cancer. Diagnosis and Treatment. - New York.: McGraw-Hill Book Co., 1987.-P. 577.

9. Breasted J. The Edwin Smith Surgical Papyrus. - Chicago: University of Chicago Press, 1930.-Vol. 1,-P. 363-463.

10. Bland K.I., Copeland E.M. The Breast. - Philadelphia: W.B.Saunders Co., 1991. - P. 1128.

11. Blichert-Toft M.A. A Danish randomised trial comparing breast conservation with mastec­ tomy in mammary carcinoma // Brit. J. Cancer. - 1990. - Vol. 62. - P. 12-15.

12. Cataliotti L., Distante V., RontiniM. etal. Role of axillary dissection in breast carcinoma// Chir. Ital. - 1995. -Vol. 47. - P. 23-31.

13. Donegan W.L., Spratt J.S. Cancer of the Breast. - London.: W.B. Saunders Co, 1995. - P. 860.

14. Farndon J.R. Breast Surgery. - London: W.D.Saunders Co, 2001. - P. 301.

15. Fisher B. Five year results of randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer // New Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 665.

16. Giuliano A.E., KirganD.M.,Guenther J.M., Morton D.L. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer // Ann. Surg. - 1994. - Vol. 220. - P. 391-401.

17. Giuliano A.E., Jones R.C., Brennan M. et al. Sentinel lymphadenectomy in breast cancer // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 2345-2350.

18. Haagensen С Diseases of the Breast. - Philadelphia: P.A. Saunders, 1986.

19. Halsted W.S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894 // Johns Hopkins Hosp Bull. - 1895. - Vol.4.-P. 297.

20. Halsted W.S. A clinical and histological study of certain adenocarcinoma of the breast// Ann Surg. - 1898. - Vol. 28. - P. 557.

21. Patey D.H., Dyson W.H. The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type ol operation performed // Brit. J. Cancer. - 1948. - Vol. 2. - P. 7-13.

22. Semiglazov V.F.,TopuzovE.E., Bavli J.L. et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage П-Ша breast cancer // Ann. Oncol. - 1994. - Vol. 5. - P. 591-595.

23. Urban J.A., Baker H.W. Radical mastectomy in continuity with en block resection oi the internal mammary lymth chain // Cancer (Philad.). - 1952. - Vol. 5. - P. 992-1008.

24. Van der Veen H., Hoekstra OS., Paul M.A. etal. Gamma-probe-guided sentinel node biop­ sy to select patients with melanoma for lymphadenectomy // Brit. J. Surg. - 1994. - Vol. 81. - P. 1769-1770.

25. Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer. - New Dehly, 19S8. - P. 164-170.

26. Veronesi U.,Paganelli G., Galimberti V. et al. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissec­ tion in breast cancer with clinically negative lymph nodes // Lancet. - 1997. -Vol. 349. - P. 18641867.

сайт - КРАСИВАЯ И ЗДОРОВАЯ ГРУДЬ

Протоковый рак молочной железы in situ - протоковая карцинома in situ, ПКИС. - частая форма неинвазивного рака молочной железы. Риск развития протокового рака in situ у женщин такой же, как и риск развития инвазивного рака. Факторы риска развития протокового рака: отсутствие беременностей у женщины, поздняя беременность (есть после 30 лет), раннее начало менструаций, позднее наступление менопаузы, наследственный фактор - случай рака молочной железы у родственниц первой степени (матери, сестер, дочери), длительный период (более 5 лет) проведения заместительной гормональной терапии, особенно при комбинированной терапии эстрогенами с прогестеронами, наличие аномальных генов, отвечающих за развитие рака молочной железы (BRCA1 или BRCA2).

Диагноз протокового рака молочной железы in situ

Диагноз протокового рака молочной железы in situ не опасен для жизни женщины. Это неинвазивная форма рака и она представляет собой самую раннюю его стадию - стадию 0, которую иногда даже называют «предрак». Да, это рак, это неконтролируемый рост клеток, однако этот рост отмечается лишь в просвете молочных протоков и не выходит за их пределы. Хотя эта форма рака и является неинвазивной, всегда есть риск того, что в последующем она перерастет в инвазивный рак - то есть такой, который распространяется на нормальные ткани молочной железы. От 25 до 50% женщин, перенесших по поводу протоковой карциномы in situ хирургическое лечение (без лучевой терапии) имеют шанс в будущем «заработать» инвазивный рак груди.

В большинстве случаев эти рецидивы встречаются через 5 - 10 лет после выявления протоковой карциномы in situ . Однако новый рак молочной железы может развиться даже позже - через 25 лет! Обычно он возникает в том же месте, где была протоковая карцинома in situ . Этот новый рак может быть как неинвазивным, так и инвазивным. Поэтому основной целью лечения протоковой карциномы in situ является снижение риска развития рака в будущем. Выделяют три степени протоковой карциномы in situ:

• Низкая степень,
• Средняя степень,
• Высокая степень.

Низкая и средняя степень дифференцировки означает, что клетки протоковой карциномы in situ очень похожи на нормальные клетки протоков молочных желез либо сходи с атипичной протоковой гиперплазией. Средняя степень дифференцировки иногда обозначается как умеренная. Эти две степени отличаются тенденцией к низкой скорости роста клеток.

У женщин с низкой или средней степенью дифференцировки протоковой карциномы in situ отмечается высокий риск развития инвазивного рака молочной железы в будущем (через 5 лет), по сравнению с женщинами, не страдающими протоковой карциномой in situ . Но по сравнению с женщинами с высокой степенью дифференцировки протоковой карциномы in situ , у них первых риск развития нового рака или его рецидива намного меньше.

Низкая степень дифференцировки может проявляться несколькими видами структур:

• Солидная (сплошная) структура - раковые клетки полностью заполняют просвет молочного протока.
• Решетчатая структура - между скоплениями раковых клеток имеются промежутки (наподобие дырочек в швейцарском сыре). ◦Сосочковая структура - клетки в протоке расположены в виде листа папоротника.

Высокая степень дифференцировки - Протоковая карцинома in situ высокой степени дифференцировки отличается быстрым ростом клеток. Женщины с протоковой карциномой in situ с высокой степенью дифференцировки имеют очень высокий риск развития инвазивного рака молочной железы либо во время обнаружения протоковой карциномы in situ , либо в будущем. кроме того, у таких пациенток повышен риск раннего рецидивирования опухоли (в течение 5 лет). Иногда протоковая карцинома in situ с высокой степенью дифференцировки называется «комедо» (угорь) из-за внешнего вида. Они представляют собой омертвевшие раковые клетки, которые образуются внутри опухоли. Причина этого - быстрый рост опухоли, в результате чего некоторые клетки «недополучают» питательные вещества.

Диагностика протокового рака in situ

Обычно, протоковый рак молочной железы in situ никак не проявляется и не выявляется при физикальном исследовании. Однако у небольшого числа женщин может отмечаться опухолевидное образование либо какие-то выделения из соска. Чаще всего протоковая карцинома in situ выявляется на маммографии. Дело в том, что «старые» раковые клетки отмирая, не успевают полностью утилизироваться. В результате этого эта область пропитывается солями кальция (так называемое обызвествление) - образуются микрокальцинаты. Эти микрокальцинаты как раз и выявляются на маммограмме.

В случае если полученные результаты маммографии врач считает подозрительными на рак, проводится следующий этап диагностики - биопсия. В случае протоковой карциномы in situ выполняется два малоинвазивных вида биопсии (более инвазивные методы при протоковой карциноме in situ не выполняются):

• Тонкоигольная аспирационная биопсия - при этом в толщу подозрительной на рак области ткани молочной железы вводится тонкая длинная игла и шприцем проводится как бы «откачивание» (аспирация) небольшого количества ткани. После такой процедуры не остается никаких рубцов.
• Толстоигольная биопсия - при этом вводится игла большего диаметра и берется больше ткани из подозрительных участков. Перед тем как вводить толстую иглу на коде молочной железы обычно делается маленький разрез. Конечно, после него остается маленький рубчик, который через несколько недель практически не виден.

После получения образцов тканей они изучаются под микроскопом. Обычно того количества ткани, что берется при биопсии, достаточно для проведения проб на наличие гормональных рецепторов или определения статуса HER2. Процедура биопсии проводится с целью диагностики, а не для удаления раковой опухоли. Для этого необходим больший объем оперативного вмешательства.

Хирургическое лечение протокового рака молочной железы in situ

Чаще всего лечение протоковой карциномы in situ заключается в выполнении операции лампэктомии - удалении опухоли молочной железы с последующим курсом лучевой терапии.

Лампэктомия - частичное удаление молочной железы при протоковом раке

Могут применяться и другие методы лечения, такие как лампэктомия без лучевой терапии либо мастэктомия, которые могут быть либо недостаточными, либо слишком агрессивными методами. Все, конечно, зависит от индивидуальных особенностей. Среди хирургических вмешательств при протоковой карциноме in situ обычно проводятся:

• Лампэктомия - относится к органосохраняющей операции и заключается в удалении всей области протоковой карциномы in situ в молочной железе. Даже если в этой области обнаружены раковые клетки, но нет опухоли, удаляется вся область, где они найдены.
• Повторная резекция (иссечение) - этот вид хирургического вмешательства применяется в случае, когда после лампэктомии обнаружены раковые клетки в краях иссеченной ткани.

В некоторых случаях протоковый рак молочной железы in situ может выявляться только с помощью маммографии или УЗИ, но при этом не прощупываться. В таких случаях перед операцией проводится «локализация» опухоли. Для этого под контролем рентгена или УЗИ в подозрительную область вводится игла, по которой и проводится иссечение ткани. Иногда для подобной локализации может потребоваться и МРИ.

Мастэктомия - полное удаление молочной железы при протоковом раке

При полном удалении молочной железы выполняется операция мастэктомия. Мастэктомия рекомендуется в случае:

• больших размеров протоковой карциномы,
• в случае выраженной семейной предрасположенности к раку молочной железы,
• в случае выявления аномальных генов, ответственных за возникновение рака молочной железы.

В этих случаях применяется мастэктомия, которая снижает риск развития в будущем инвазивного рака груди. Возможно ли проведение в Вашем случае проведение органосохраняющей операции зависит от таких факторов, как размер протоковой карциномы in situ , сколько областей молочной железы поражено протоковой карциномой in situ , а также от «чистоты» краев иссечения.

Если у Вас обнаружено несколько областей молочной железы, пораженных протоковой карциномой in situ , некоторые врачи автоматически рекомендуют проведение мастэктомии. Причина этого в том, что пока что нет никаких исследований, которые подтверждали бы в таких случаях такую же эффективность органосохраняющих операций, как и мастэктомии. Дело в том, что такие исследования провести не так уж и просто. Нельзя взять группу пациенток с подобной ситуацией, и половине из них предложить органосохраняющую операцию, а другой половине - полное удаление молочной железы и далее сравнить результаты.

Однако, если протоковая карцинома in situ выявлена в нескольких областях молочной железы, это еще не означает, что выход только один - мастэктомия. Если Вы очень хотите сохранить грудь, то необходимо поговорить с врачом. Когда органосохраняющая операция может быть лучше, чем мастэктомия:

• У женщины обнаружено две протоковые карциномы in situ небольших размеров, которые расположены очень близко друг от друга в одной из областей молочной железы, и удалены с «чистыми» краями. В этом случае возможно применение органосохраняющей операции - лампэктомии с последующей лучевой терапией. Маммография после операции может подтвердить, что область рака удалена полностью.
• У женщины обнаружено две протоковые карциномы in situ небольших размеров в различных областях молочной железы, при этом не отмечается каких-либо других признаков (на основании высококачественной маммографии и МРИ). В этом случае так же может быть применена органосохраняющая операция. При этом выполняется две операции лампэктомии, и иногда может потребоваться повторное иссечение тканей. Маммография после операции может подтвердить, что область рака удалена полностью. После операции проводится курс лучевой терапии, при этом выполняется только полное облучение молочной железы.

Когда выбор не так очевиден и требуется дальнейшая оценка выбора операции:

• Размеры протоковой карциномы in situ небольшие, однако отмечается множество позитивных краев иссечения (то есть обнаружение раковых клеток в краях). В этом случае проводится повторное иссечение краев. Если края иссеченных тканей все равно не «чистые» (позитивные), то проводится еще одно повторное иссечение.
• Размеры протоковой карциномы in situ средние и при этом после лампэктомии или повторного иссечения отмечается множество позитивных краев иссечения. В этом случае необходима дальнейшее исследование прежде чем решить, какой вид операции подходит Вам в данной ситуации.

Когда мастэктомия может быть лучше, чем органосохраняющая операция:

• Протоковая карцинома in situ поражает всю молочную железу либо занимает обширную область либо несколько областей молочной железы.
• У женщины выявлен аномальный ген, отвечающий за рак молочной железы (BRCA1 или BRCA2) с сопутствующей протоковой карциномой in situ. В таком случае, даже если опухоль маленького размера, операция выбора - это мастэктомия.
• При патологическом исследовании выявлена протоковая карцинома in situ , занимающая обширную область молочной железы, а также позитивные края иссеченной ткани, даже если на маммографии выявляется лишь опухоль средних размеров. Кроме того, на маммографии могут выявляться микрокальцинаты по всей ткани молочной железы.
• На МРИ выявляется обширная зона поражения, выходящая за пределы протоковой карциномы in situ , которая выявлена на биопсии. Это означает, что перед проведением МРИ в вены было введено красящее вещество, которое скопилось в определенной области.
• С помощью биопсии и лучевых методов диагностик выявлено патологических зон молочной железы.
• У женщины удалена ткань от среднего до большого размеров, при этом выявлена протоковая карцинома in situ высокой степени дифференцировки.
• У женщины удалена ткань от среднего до большого размера, при этом отмечается множество позитивных краев иссечения. в такой ситуации проведение повторных иссечений нереально.

Во всех перечисленных ситуациях, как Вы видите, протоковая карцинома in situ занимала довольно большую часть молочной железы. Поэтому необходимо удаление всей области, для того, чтобы убедиться в том, что удалена вся протоковая карцинома in situ . Однако, в результате простого удаления этой области у женщины остается очень малый объем ткани груди. В этом случае мастэктомия значительно повышает шанс того, что опухоль удалена полностью. А реконструктивная операция после мастэктомии может вернуть женщине форму ее груди. Кстати, есть женщины, которые после мастэктомии даже не хотят реконструктивной операции. Добавление к лечению протоковой карциномы in situ антиэстрогенной и лучевой терапии может несколько улучшить исходы хирургического лечения.

Рак груди - что такое рак груди Симптомы рака грудной железы Признаки рака груди Причины рака молочной железы Рак молочной железы - симптомы и самообследование Стадии рака молочной железы Виды рака молочной железы Диагностика рака груди Рак груди - международная классификация

Протоковая карцинома in situ (DCIS) - опухоль, развившаяся в протоках молочной железы. Она представляет собой наиболее распространенный тип неинвазивных раковых заболеваний груди. Это значит, что такой рак не проникает через стенки протоков и не прорастает в окружающие жировые ткани (отсюда и термин in situ - «на месте»).

Согласно международной классификации, все DCIS относятся к нулевой стадии рака. Однако по степени злокачественности подразделяются на несколько видов. Низкозлокачественные, как правило, никогда не перерождаются в инвазивные (т. е. проникающие в другие структуры груди) опухоли, высокозлокачественные - перерождаются с большой вероятностью.

Этапы диагностики и лечения

• DCIS необходимо проверить на наличие рецепторов гормонов (в зависимости от результатов, опухоль может оказаться гормон-позитивной или гормон-отрицательной).
• Консультант по генетике должен оценить, является ли ваш рак наследственным.
• Большинству пациенток рекомендуется лечение с сохранением молочной железы или проводится тотальная мастэктомия.
• С целью снижения рисков развития инвазивного рака даются рекомендации по изменению образа жизни, проводится гормонотерапия при раке молочной железы или хирургическое вмешательство.
• Дальнейшее наблюдение включает в себя регулярное обследование рака молочной железы , прохождение осмотров у врача и проведение маммографии.

Определение рецепторов гормонов

В пубертатном периоде в женском организме начинают вырабатываться два гормона - эстроген и прогестерон, стимулирующие рост молочных желез. Некоторые опухоли груди также могут расти под влиянием этих гормонов, реагируя на них через специальные рецепторы (ER и PR), расположенные на поверхности раковых клеток. При этом известно, что опухоли, содержащие такие рецепторы развиваются медленнее, чем образования, которые их не имеют.

Сдержать рост опухолей с рецепторами ER и PR можно с помощью специальных препаратов, блокирующих действие женских гормонов в организме. Поэтому иммуногистохимическое исследование при раке молочной железы (IHC) на определение гормонального статуса рака считается одним из важнейших.

Для проведения исследования у пациенток во время биопсии забирают небольшое количество раковых клеток, затем специальным образом их окрашивают. Изучив образцы под микроскопом, гистолог подсчитывает, сколько опухолевых клеток содержат рецепторы гормонов. Если таких клеток оказывается более 1%, то протоковую карциному считают гормон-рецептор-положительной, а если меньше - гормон-рецептор-отрицательной.

Консультация генетика

Примерно каждый 10 случай рака молочной железы бывает связан с изменениями в генах, которые передаются ребенку от родителей. Такая форма рака называется наследственной. Изучив вашу личную и семейную историю, врач определит насколько вероятно, что ваша опухоль является генетически обусловленной. Если риски велики, вас направят на консультацию к генетику.

В большинстве случаев наследственный рак бывает вызван мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Нормальные гены BRCA контролируют образование белков, которые сдерживают рост раковых клеток в гормонзависимых тканях. При наличии мутаций такие белки образуются в недостаточном количестве, что может приводить к формированию опухолей. Генетический тест выявит, есть ли у вас изменения в BRCA или других генах. Результаты исследования могут иметь значение для планирования дальнейшего лечения.

Лечение

Какое лечение рака груди вы получите, во многом зависит от результатов, которые продемонстрирует биопсия опухоли молочной железы . Возможно, вам провели биопсию, в ходе которой была удалена только часть опухоли. Это могла быть биопсия тонкой (FNA) или толстой иглой или хирургическая инцизионная биопсия. После таких вмешательств хирург должен удалить оставшуюся массу карциномы.

Основополагающей хирургической процедурой, которая определяет дальнейший ход терапии, считается эксцизионная биопсия. Ее цель - не удалить раковое образование, а установить, является ли оно инвазивным или нет. Вторая операция, которая, скорее всего, потребуется после эксцизионной биопсии, проводиться для того, чтобы иссечь опухоль с чистыми хирургическими краями. В зависимости от клинической ситуации, пациентке могут быть рекомендованы лампэктомия с последующей радиотерапией или мастэктомия.

Лампэктомия и радиотерапия

Секторальная резекция молочной железы с последующим облучением рекомендуется большинству женщин с DCIS. Лучевая терапия при раке молочной железы добавляется к операции при отрицательных хирургических краях резекции с тем, чтобы предотвратить возможный повторный рост опухоли. Сочетание двух методик врачи называют «лечением с сохранением молочной железы», поскольку удалению подвергаются только пораженные ткани, а здоровая часть груди остается нетронутой.

В основе радиотерапии лежит использование ионизирующего излучения. Радиация поражает генетический аппарат опухолевых клеток, что приводит к их гибели.

Тотальная мастэктомия

В некоторых случаях лечение с сохранением молочной железы неприменимо. Ваш врач может рекомендовать вам тотальную мастэктомию, исходя из общего состояния вашего здоровья, размеров карциномы, наличия опухолевого роста в краях резекции, рисков инвазивного рака и ваших личных пожеланий. Операция настоятельно рекомендуется, если:

• Вы беременны.
• Вам ранее проводилась лучевая терапия на область пораженной груди.
• У вас две или более протоковых карцином, которые не могут быть удалены через один разрез.
• Опухоль начала прорастать в окружающие ткани.
• После лампэктомии в краях удаленных тканей были обнаружены раковые клетки.

Биопсия сторожевого лимфатического узла

Биопсия сторожевого лимфоузла - операция, с помощью которой определяют, успел ли рак распространиться в лимфатическую систему. Иначе еще ее называют диссекцией сторожевого узла. Ваш врач предложит вам выполнить такую процедуру одновременно с мастэктомией или, если это невозможно, позже.

Снижение рисков

Гормональная терапия

Для проведения гормональной терапии применяется препарат тамоксифен. Связываясь с рецепторами раковых клеток, он препятствует их взаимодействию с женскими гормонами и таким образом тормозит дальнейший рост опухоли. Прием тамоксифена в течение 5 лет позволяет снизить риски инвазивного рака после лампэктомии или лечения с сохранением молочной железы. Гормональная терапия назначается только тем пациенткам, у которых была диагностирована гормон-рецептор-положительная карцинома. На течение гормон-отрицательного рака прием тамоксифена не влияет.

Хирургическое вмешательство

Чтобы снизить вероятность развития инвазивного рака, врач также может рекомендовать вам тотальную мастэктомию (удаление груди). Воссоздать форму и внешний вид молочных желез в последующем вы сможете с помощью реконструктивной операции.

Дальнейшее наблюдение

Маммография

У многих пациенток, прошедших лечение по поводу DCIS, в дальнейшем наблюдается развитие опухолей в контрлатеральной груди. Поэтому с целью раннего выявление патологии первую маммографию рекомендуется пройти не позднее чем через 6-12 месяцев после лампэктомии (или лампэктомии в сочетании с лучевой терапией). После односторонней мастэктомии маммографию сохраненной груди необходимо выполнять ежегодно. Пациенткам, которым были удалены обе молочные железы (билатеральная мастэктомия), исследование не проводится.

МРТ молочных желез