Новые виды лекарств при лечении лада диабета. Лада диабет критерии диагностики

Начальную стадию диабета трудно распознать, так как он никак не проявляет себя. Больной не ощущает каких-либо изменений в организме и даже при сдаче анализов на сахар получает нормальные показатели. Именно в этом случае речь идет о так называемом диабете типа «лада». О нем и говорим далее.

Что это такое?

Этот тип диабета считают скрытым или латентным. Другое его название «Сахарный диабет 1,5». Это не официальный термин, но он указывает на тот факт, что лада – это форма диабета типа 1, которая имеет некоторые характерные черты диабета типа 2 . Как форма диабета типа 1, лада определяется как аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система организма атакует и убивает клетки, производящие инсулин. А со 2 типом его путают потому, что лада развивается в течение более длительного периода времени, чем диабет типа 1.

Его стали различать от 2 типа совсем недавно, ученые выяснили, что этот диабет имеет заметные отличия и лечить его необходимо по-другому. Пока этот вид не был известен, лечение проводилось как при диабете 2 типа, но здесь не предполагалось введение инсулина, хотя это очень важно при LADA-диабете. В лечение входил прием медикаментов, которые стимулировали бета-клетки на выработку инсулина. Но при течении этого диабета они и так угнетены, а их заставляли работать на пределе возможностей. Это приводило к негативным последствиям:

• бета-клетки начинали разрушаться;
• выработка инсулина уменьшалась;
• аутоиммунное заболевание развивалось;
• клетки погибали.

Развитие болезни длилось на протяжении нескольких лет – поджелудочная железа полностью истощалась, приходилось вводить инсулин уже в большой дозировке и соблюдать строгую диету. Тогда-то ученые и заподозрили, что лечат совсем не тот тип диабета.

Лада-диабет нуждается в дополнительном введении инсулина . При его вялом течении клетки поджелудочной железы распадаются, и со временем полностью погибают.

Как различить LADA диабет?

Существуют некоторые факторы, которые должны вызвать у врачей подозрение, что перед ними пациент с лада-диабетом, а не с диабетом типа 2. К ним относятся:

• отсутствие метаболического синдрома (ожирения, высокого кровяного давления и высокого уровня холестерина);
• неконтролируемая гипергликемия, несмотря на использование пероральных средств;
• наличие других аутоиммунных заболеваний (включая болезнь Грейвса и анемию).

Некоторые пациенты с лада-диабетом могут страдать от метаболического синдрома, что может существенно осложнить или задержать диагностику этого типа диабета.

Причины и симптоматика

Выделяют несколько причин, которые влияют на вероятность развития латентного диабета:

• Возраст. Большинство людей (75%) в пожилом возрасте имеют скрытый диабет, который поражает ослабевшую эндокринную систему.
• Наличие лишнего веса. Диабет появляется при неправильном питании, в результате чего и происходит нарушение обменных процессов в организме.
• Повреждение поджелудочной. Если было перенесено вирусное заболевание, при котором основной удар был возложен на поджелудочную железу.
• Генетическая предрасположенность к диабету. В семье имеются кровные родственники с диабетом.
• Беременность. Может стать причиной развития сахарной болезни, особенно при генетической предрасположенности, поэтому беременная женщина должна сразу становиться на учет и находиться под контролем врачей.

Так как диабет носит латентный, то есть скрытный характер, его трудно определить. Но все же кое-какие симптомы имеются. К ним относят:

• неожиданный набор массы тела или похудение;
• сухость и зуд кожных покровов;
• слабость и недомогание;
• постоянное желание пить;
• постоянное желание есть;
• туманность сознания;
• частое мочеиспускание;
• бледность;
• повышенное содержание сахара в крови;
• озноб и дрожь.

Этот диабет имеет схожие симптомы с 2 типом диабета, только проявления их не так заметны.

Диагностические меры

Следующие диагностические мероприятия следует проводить для выявления LADA-диабета:

1. Сдать анализ крови на сахар . Пациент должен воздержаться от приема пищи минимум на 8 часов перед анализом. Повышенные показатели свидетельствуют о болезни.
2. Провести гликемический тест . Перед проведением исследования рекомендуется выпить стакан сладкой воды. Затем берется анализ крови. Показатель не должен превышать 140 мг на децилитр. Если цифра выше, то ставится диагноз латентный диабет.
3. Провести тест на гликированный гемоглобин . Если первые показатели указывают на содержание сахара в крови на текущий момент времени, то этот тест на продолжительный период, то есть за несколько месяцев.
4. Провести тест на наличие антител. Если показатели превышают норму, это то же говорит о болезни, поскольку подтверждает нарушение количества бета-клеток в поджелудочной железе.

Как лечить?

Цель лечения заключается в отсрочке влияния иммунной атаки на клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Главное добиться того, чтобы у диабетика начал вырабатываться собственный инсулин. Тогда больной сможет жить продолжительную жизнь без проблем.

Обычно лечение лада-диабета совпадает с терапией этой болезни 2 типа, поэтому больному необходимо соблюдать правильное питание , выполнять физические упражнения. Кроме этого, назначается введение в небольших дозах инсулина.

Основная роль гормона – это поддержка бета-клеток от разрушения собственным иммунитетом, а уже второстепенная – это поддержание сахара на нормальном уровне.

Лечение проходит с учетом следующих правил:

1. Диета . В первую очередь, необходимо соблюдать диету с меньшим количеством углеводов (исключить из рациона белые крупы, хлебобулочные и макаронные изделия, сладкое, фастфуд, газированный напитки, картофель в любом виде). Подробнее о низкоуглеводной диете .
2. Инсулин . Использовать инсулин продленного действия, даже в тех случаях, когда содержание глюкозы в норме. Больной должен следить за содержанием глюкозы в крови. Для этого он должен иметь свой глюкометр , чтобы замерять сахар несколько раз в день – до приема пищи, после нее, и даже ночью.
3. Таблетки . Не употребляются таблетки-производные сульфонилмочевины и глиниды, а при нормальном весе не принимаются Сиофор и Глюкофаж .
4. Физкультура . Пациентам с нормальной массой тела рекомендовано заниматься лечебной физкультурой для общего укрепления здоровья. При лишней массе тела следует ознакомится с комплексом мер по похудению .

Грамотно начатое лечение поможет уменьшить нагрузку на поджелудочную железу, снизить активность аутоантигенов для замедления аутоиммунного воспаления и поддерживать норму выработки глюкозы.

Видео-консультация

В следующем ролике эксперт расскажет о LADA-диабете – аутоиммунном диабете у взрослых:

Итак, диабет LADA – это коварный тип диабета, который сложно выявить. Крайне важно своевременно распознать лада-диабет, тогда при введении даже небольшой дозы инсулина можно наладить состояние больного. Глюкоза в крови будет в норме, особых осложнений сахарного диабета можно будет избежать.

Аутоиммунный (латентный, LADA) диабет возникает преимущественно в возрасте от 30 до 50 лет. Это вялотекущий процесс, который приводит в конечном итоге к необходимости инсулинотерапии. Может иметь признаки и 1, и 2 типа, поэтому его иногда называют полуторным диабетом. Для диагностики берут кровь на анализ, назначают УЗИ поджелудочной железы, а лечение включает диету и таблетки или инъекции инсулина.

Подробнее об аутоиммунном диабете читайте далее в нашей статье.

📌 Читайте в этой статье

Что такое латентный аутоиммунный диабет

Аутоиммунным повреждением органа называют процесс образования антител к собственным клеткам. Их составные части (части мембраны, внутреннее содержимое) организм воспринимает, как чужеродные белки-антигены. В результате формируются иммунные комплексы антиген + антитело. Их наличие в поджелудочной железе сопровождается воспалительным процессом (инсулитом) и разрушением тканей.

Такой механизм в 1974 году был описан при развитии инсулинозависимого . Ним преимущественно болеют дети и подростки, но треть всех случаев болезни возникает после 35 лет. В 1993 году обнаружено, что и в молодом и среднем возрасте может иметь аутоиммунное происхождение.

Его назвали латентным, то есть вялотекущим, так как еще не были изучены все происходящие изменения в поджелудочной железе.

Термин латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA) сохранился, но доказано неуклонно прогрессирующее разрушение поджелудочной железы, приводящее в дальнейшем к необходимости инсулинотерапии. В возрасте от 25 до 30 лет такой вид болезни составляет четверть всех случаев обнаруженного сахарного диабета, затем его распространенность немного уменьшается.

Обнаружена склонность к образованию антител к своим тканям, аутоиммунные поражения различной формы среди кровных родственников больных диабетом LADA.

Отличия аутоиммунного диабета 1 и 2 типа

Латентный и инсулинозависимый диабет возникают из-за разрушения клеток островковой части поджелудочной железа. При первом типе болезни в крови обнаруживают антитела 4 типов – к цитоплазме клеток, инсулину и двум ферментам (глутаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе). При LADA находят только один или 2 вида.

С болезнью 1 типа латентный диабет сближает:

• аутоиммунный характер развития;
• снижение образования инсулина и С-пептида, постепенно нарастающие в дальнейшем;
• необходимость введения гормона при значительном разрушении поджелудочной железы;
• чаще всего низкий или нормальный вес тела вначале болезни (не всегда).

Со вторым типом диабета LADA похож по:

• медленному развитию болезни;
• устойчивости тканей к инсулину (инсулинорезистентности);
• возможности применения на ранней стадии и таблеток для снижения сахара.

Так как LADA имеет типичные признаки и 1, и 2 типа болезни, при этом все они не полностью выражены, то его остроумно назвали диабетом 1,5 типа.

Симптомы патологии у взрослых

Чаще всего начало болезни полностью похоже на диабет 2 типа. У пациентов появляется:

• сухость во рту, жажда;
• частое мочеиспускание;
• умеренно повышенный аппетит;
• снижение массы тела;
• общая слабость, потеря работоспособности;
• зуд кожи и области промежности;
• склонность к небольшому повышению артериального давления;
• бессонница;
• покалывание, онемение, судорожные подергивания мышц нижних конечностей;
• частые простудные болезни.

При этом чаще всего ожирения нет, но его наличие не исключает возможности латентного диабета. При назначении таблеток и низкоуглеводной диеты сахар крови нормализуется, а состояние пациентов улучшается. Такой период относительно благоприятного течения продолжается от 6 месяцев до 5 лет.

По мере разрушения поджелудочной железы таблетки перестают действовать, больные теряют вес тела. После инфекций или стрессовых нагрузок может возникать декомпенсация – кетоацидотическое состояние. Оно проявляется тошнотой, рвотой, болью в животе, нарушением сознания, запахом ацетона изо рта. Это приводит к необходимости экстренного назначения инсулина и перевода пациента на регулярные инъекции гормона.

Риск поздних сосудистых осложнений сахарного диабета (поражения почек, сетчатки глаз и нижних конечностей) точно так же повышен, как и для диабета 1 и 2 типа. Через 10 лет болезни их частота развития становится равной.

Диагностика заболевания

Для того чтобы выявить диабет LADA, назначают такие анализы:

• уровень глюкозы натощак и через 2 часа сахарной нагрузки;
• гликированный гемоглобин;
• инсулин и С-пептид, обязательно со стимуляционными пробами;
• кетоновые тела в крови и моче;
• антитела к панкреатической глутаматдекарбоксилазе и цитоплазме клеток островковой части.

Последнее исследование и дает возможность поставить диагноз – при нормальном уровне у больного диабет 2 типа, а при повышенном – латентный аутоиммунный. Кроме этого, по титру (содержанию) антител оценивают темпы прогрессирования болезни.

Предложено в зависимости от нарастания антител в крови разделить пациентов на 2 группы:

Группы

Симптомы

Высокий титр (близок к диабету 1 типа)

Наиболее оптимальной признана схема интенсифицированного введения гормона. Препараты продленного действия назначают утром и вечером, а за 30 минут до приема пищи пациенты вводят короткий инсулин. Разрабатываются и новым методики, но они пока находятся в стадии изучения: использование иммуномодуляторов; торможение эффектов гормона роста соматостатином (Октреотид); подкожное введение маленькими дозами антигена, против которого обнаружены антитела в крови; инъекции синтетического С-пептида; комбинация инсулина, Виктоза и Форсига. Установлено, что применение препаратов, стимулирующих выделение собственного инсулина, особенно глибенкламида (Манинил), приводит к быстрому истощению поджелудочной железы. В таких случаях диабет прогрессирует, требует более высоких доз при инсулинотерапии. Аутоиммунный механизм развития установлен для сахарного диабета 1 типа. Образование антител против островковой части поджелудочной железы также может быть причиной латентного диабета взрослых LADA. Он вначале имеет признаки болезни 2 типа. Повышенный уровень глюкозы удается снизить таблетками и диетой. По мере разрушения клеток необходим переход на инсулинотерапию. Выявить заболевание и правильно назначить лечение поможет только исследование крови на специфические антитела. Полезное видео Смотрите на видео о том, что такое аутоиммунный диабет: Похожие статьи Разобраться, какие бывают типы сахарного диабета, определить их отличия можно по тому, что принимает человек - он инсулинозависимый или на таблетках. Какой тип опаснее?

Одной из наиболее специфических форм диабета является разновидность ЛАДА, а именно латентный аутоиммунный диабет взрослых. Патология формируется в возрасте от 35 до 65 лет, чаще всего в промежутке от 45 до 55. Клиническая картина ЛАДА-диабета напоминает инсулиннезависимый тип, а потому эндокринологи иногда ставят неправильный диагноз. Учитывая это, необходимо знать все о причинах, симптомах и других особенностях состояния.

Что такое LADA -диабет?

Некоторые специалисты называют ЛАДА-диабет медленно прогрессирующей формой описываемой эндокринной патологии. Еще одним альтернативным названием является 1,5, то есть промежуточная форма между 1 и 2 типом заболевания. Представленное понятие легко объяснимо, потому что полноценное «умирание» инсулярного аппарата после 35 лет - это медленный процесс. В связи с этим симптомы сахарного заболевания сильно напоминают инсулиннезависимую форму недуга.

Для того чтобы понимать, что такое ЛАДА-диабет, следует учесть, что аутоиммунная форма патологии провоцирует гибель бета-клеток поджелудочной железы. В связи с этим производство собственного гормонального компонента рано или поздно полностью завершится. В то время как инсулин окажется единственным методом лечения заболевания у взрослого человека. Внимания заслуживают разновидности типа LADA, причины их формирования.

Причины возникновения болезни

LADA диабет формируется вследствие аутоиммунного поражения поджелудочной железы. Отмечая более подробно причины патологии, обращают внимание на то, что:

• отмечается нарушение минерального обмена в организме;
• идентифицируется дисбаланс жирового обмена веществ, а именно гиперлипидемия. В некоторых случаях возникает обратный процесс - дислипидемия;
• наличие антител и низкая секреция С-пептида оказываются дополнительными факторами, влияющими на ускорение развития патологии.

Таким образом, аутоиммунный сахарный диабет развивается под воздействием целого комплекса физиологических процессов. Для того чтобы лечение в будущем оказалось более эффективным, необходимо знать все о симптоматике патологии.

Симптомы латентного аутоиммунного диабета

Эндокринологи идентифицируют специфическую шкалу, включающую в себя пять критериев и позволяющую определить латентный диабет. Первым специфическим проявлением следует считать возраст до 50 лет. Также стоит обратить внимание на острое начало заболевания, а именно повышенное количество мочи (более двух литров в течение суток), жажда, снижение массы тела. Признаки и симптомы могут выражаться в слабости и упадке сил.

Важно знать! Аптеки так долго обманывали! Нашлось средство от диабета, которое лечит ...

В группе риска находятся лица с массой тела, которая немного меньше нормы. Кроме того, заслуживает внимания факт наличия ранее аутоиммунных заболеваний: ревматоидный артрит, аутоиммунный гастрит, болезнь Крона и многие другие состояния. Заслуживает внимания наличие аутоиммунных патологий у близких родственников (это могут быть родители, бабушки и дедушки, а также братья и сестры).

На фоне подобных предрасполагающих факторов проявляются следующие симптомы: увеличивается жажда и аппетит, проявляются осложнения других заболеваний или даже простудных состояний.

В некоторых случаях ЛАДА-диабет протекает бессимптомно. Как уже отмечалось ранее, это связано с тем, что заболевание развивается достаточно долго, а потому симптомы оказываются стертыми и формируются на протяжении длительного отрезка времени. В связи с этим единственным методом, позволяющим определить патологию, следует считать особенное внимание к симптомам у всех, кто находится в группе риска. Рекомендуется раз в год осуществлять диагностику для проверки физиологических показателей.

Диагностика заболевания

Для идентификации у пациента клинических проявлений, указывающих на латентный сахарный диабет, применяются стандартные методы: уровень глюкозы в крови, соотношение гликированного гемоглобина. Говоря об этом, обращают внимание на:

• анализ и разборку аутоантител к специфическим островковым клеткам ІСА;
• обследование антигенов HLA;
• осуществление исследования аутоантител к медицинским препаратам с гормональным компонентов;
• проверку генетических маркеров;
• стандартные аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе GAD.

Обследование и диагностика LADA связаны с определенными отклонениями или принадлежностью к группам риска. Речь идет о возрасте больного до 35 лет, идентификации зависимости от гормонального компонента уже спустя некоторое время. Обращают внимание на наличие симптомов 2 типа заболевания при оптимальном индексе тела или даже худобе. Кроме того, идентифицируется компенсация недостаточности инсулина с помощью специальной диеты и лечебной физкультуры.

В группе потенциального риска формирования данной патологии находятся представительницы женского пола на этапе беременности, у которых был идентифицирован гестационный сахарный диабет. В основной массе случаев женщины сталкиваются с заболеванием уже после завершения их беременности или же в скором времени после этого. Как правило, вероятность подобного течения недуга диагностируется в 25% случаев. После обнаружения болезни важно как можно скорее начать лечение.

Лечение LADA -диабета

Для того чтобы лечение оказалось эффективным, рекомендуется перейти на низкоуглеводную диету, что и является ведущим средством контроля заболевания.

Без соблюдения подобного рациона все остальные мероприятия результативными не будут.

Следующим шагом является изучение особенностей применения инсулина. Необходимо узнать все про продленные типы гормонального компонента (Лантус, Левемир и другие), а также о расчете дозировок быстрого состава перед употреблением пищи. Минимальными темпами необходимо вкалывать продленный инсулин, даже в том случае, если за счет низко-углеводной диеты уровень сахара не достигает 5,5–6 ммоль на голодный желудок и после употребления пищи.

Говоря о том, как пролечивать аутоиммунный диабет у взрослых, обращают внимание на то, что:

• дозировки гормонального компонента должны быть низкими;
• желательно использовать Левемир, потому что его разрешается разбавлять, в то время как Лантус - нет;
• продленный тип инсулина применяют даже в том случае, если сахар на голодный желудок и после еды не увеличивается более 5,5–6 ммоль;
• важно отслеживать соотношение глюкозы в крови в течение 24 часов. Его определяют в утреннее время на голодный желудок, каждый раз перед трапезой, а также спустя два часа после еды и на ночь перед отходом ко сну;
• один раз в неделю необходимо проводить подобную диагностику в середине ночи.

Лечить диабет ЛАДА рекомендуется в зависимости от показателей сахара, а именно увеличивать или уменьшать количество продленного инсулина. В наиболее сложных случаях может потребоваться его введение от двух до четырех раз в сутки. Если, вопреки применению инъекций продленного инсулина, глюкоза после трапезы остается увеличенной, специалисты настаивают на использовании еще и быстрого инсулина перед приемом пищи.

Ни в коем случае при латентной форме диабета не принимают такие таблетки, как производные сульфонилмочевины и глиниды. Они назначаются обычно при диабете 2 типа, а потому при 1,5 форме могут повлиять на возникновение побочных эффектов. Такие наименования, как Сиофор и Глюкофаж, являются эффективными лишь для тучных пациентов с диабетом. При отсутствии же лишнего веса от подобных наименований рекомендуется отказаться.

Физическая активность - это еще одно важнейшее средство контроля патологии для пациентов с ожирением. При наличии нормальной массы тела заниматься физкультурой нужно в целях для общего укрепления иммунитета, состояния здоровья. Отдельного внимания заслуживают профилактические меры воздействия.

Профилактические мероприятия

Для того чтобы избежать возникновения латентной формы диабета, рекомендуется минимизировать влияние отрицательных факторов. Так, специалисты настаивают на контроле массы тела и соотношении глюкозы в крови. Ничуть не менее важно будет соблюдать диету, исключить из рациона продукты, насыщенные жирами. Рекомендуется в профилактических целях заниматься спортом, а также использовать витаминные и другие наименования, которые позволят укрепить иммунитет.

Еще одним важным критерием является периодическое осуществление диагностики: контроль уровня сахара в крови, гликированного гемоглобина и холестерина. Все это позволит если не исключить, то минимизировать риски развития латентного аутоиммунного диабета.

Гетерогенность сахарного диабета. Аутоиммунным латентный сахарный диабет у взрослых (LADA): определение, распространенность, клинические особенности, диагностика, принципы лечения

О.М. Смирнова, И.В. Кононенко, И.И. Дедов

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов), Москва

Распознавание двух основных форм сахарного диабета (СД) - 1 типа или аутоиммунного диабета и 2 типа, не имеющего никаких признаков аутоиммунности, может быть не таким простым, как многие полагали до сих пор. Открытие и возможность использовать в диагностике определение аутоантител к глютаматдекарбоксилазе (GAD), изменили картину. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) определяется в 5-10% всех случаев СД по наличию аутоантител к глютаматдекарбоксилазе (GAD) и возрасту начала болезни после 35 лет. LADA также называют медленно прогрессирующим СД1, так как заболевание развивается медленнее типичного СД1 и приходит к инсулиновой зависимости значительно позднее. К сожалению, пока нет больших исследований по правильному лечению LADA, которые оказали бы помощь в выборе терапии. Семейный анамнез СД1 также может влиять на фенотип СД2 даже у пациентов, не имеющих аутоиммунных маркеров; они более молодые в момент дебюта заболевания, имеют более низкий индекс массы тела, большее снижение функции в-клеток и меньшую предрасположенность к развитию кардиоваскулярных осложнений. С другой стороны, семейный анамнез СД2 у больных с СД1, часто ассоциирован с поздним началом, резистентностью к инсулину, большим количеством кардиоваскулярных осложнений. Очевидно, что имеется существенное генетическое влияние одной группы на другую, но степень этого влияния отлична.

В мире сегодня большинство пациентов с СД (более 95%) имеют СД2. Выявляются значительные географические и этнические вариации в преобладании 2 форм диабета. В Скандинавии, например, СД1 встречается намного чаще, чем в других странах, а СД2 составляет приблизительно 85% от всех случаев СД. В Азии картина иная: только 1-2% больных имеют СД1, а у большинства диагностируют СД2.

Различия между СД1 и СД2 могут быть не всегда очевидны, хотя Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) даны четкие клинические критерии этих типов диабета. Несмотря на это большая пропорция (до 30%) больных остается неклассифицированной в дебюте заболевания L. Groop .

Аутоиммунность в виде циркулирующих аутоантител к разным структурам в-клетки была выявлена в качестве ключевого механизма в развитии СД1 в 1970 г. Через несколько лет были опубликованы первые данные о выявлении у больных СД2 аутоантител к в-клетке. При этом

отмечалась тесная взаимосвязь с наличием других эндокри-нопатий и неэффективным лечением оральными сахароснижающими препаратами. ВОЗ назвала LADA медленно прогрессирующим СД 1.

Частота выявления LADA в разных исследованиях и популяциях зависела от того определения (дефиниции) болезни, которое было положено в его основу. L. Groop предлагает обозначать: сахарный диабет, развившийся в возрасте старше 35 лет и при выявлении положительных аутоантител к GAD как аутоимунный латентный СД у взрослых. В связи с тактикой раннего назначения инсулина при СД 2, такой признак, как потребность в инсулине на первом году болезни не может являться существенным критерием. Рекомендуется определение аутоантител к GAD, положительным считается высокий показатель (%) относительных единиц. (Данные из Финского здорового контроля 296 чел).

По данным UKPDS частота выявления аутоантител к разным структурам в-клетки у лиц с впервые выявленным СД2 колеблется от 6 до 12%. (ICA - аутоантитела к цитоплазматическому антигену в-клетки, IAA - аутоантитела к инсулину).

Так, у обследованных 3672 больных с впервые выявленным СД2 типа были обнаружены:

ICA «+» - 5,8%

Anti-GAD «+» - 9.8%

И ICA и Anti-GAD «+» - 3,9%

Или ICA или Anti-GAD «+» - 12%

Анализ выявляемости разных типов аутоантител в зависимости от возраста представлен в табл. 1.

Частота выявления зависит от возраста начала заболевания (UKPDS). 34% больных с СД2 имели аутоантитела в возрастной группе от 25 до 34 лет и только 7% в возрасте от 55 до 65 лет в момент диагностики. Однако в популяционных исследованиях эти цифры ниже. Среди 4134 больных с впервые выявленным СД2 в исследовании ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) частота соответствовала таковой в Северной Америке и составила 3,7%. Имеются отличия и между странами южной и северной Европы. В Азии и странах бассейна Тихого океана LADA выявляется еще реже. Тем не менее, отмечена высокая частота его в Китае. В большом японском исследовании, основанном на обследовании в клинике 4980 больных с СД в возрасте начала болезни старше 20 лет, антитела выявлены в 3,8% случаев. Таким образом, частота

Таблица 1

Результаты исследования UKPDS (обследовано 3672 больных СД2 типа)

Возраст, лет Антитела Частота встречаемости антител, % Доля больных на инсулине через 6 лет, % ИМТ, кг/м2

25-34 GAD 34 84 24,9

55-65 GAD 7 34 27,2

выявления LADA колеблется от 3,8 до 10-15% в зависимости от определения заболевания, этнических причин, диагностических критериев. Важным является тот факт, что этот диабет в некоторых регионах мира встречается чаще, чем классический СД1.

Частота распространения LADA

Скандинавия - 4,2 - 13,2 %

США (афро-американцы) - 10,2%

Япония - 1%

Италия 2%

T.Tuomi, 2005.[ 2]

В Скандинавии у лиц, заболевших СД в возрасте около 35 лет, частота выявления LADA составляет 25% по данным G. Stenstrom, 2005 .

Является ли LADA реально существующим диабетом?

Есть ли необходимость подгруппу диабета называть LADA?

Почему просто не назвать его СД1 взрослых?

Главным аргументом для ответа «да» является то, что до эры определения аутоантител к в-клеткам LADA был «спрятан» среди больных с СД2, с которым у больных с LADA имеется много сходства. В начальном исследовании L. Groop (1989) 76% больных с СД2 с относительным дефицитом инсулина (глюкагон-стимулированный С-пептид менее 0,6 нмоль/л) в сравнении с больными с ИНЗСД только 12% имели аутоантитела к в-клетке. У этих пациентов редко развивался абсолютный дефицит инсулина и значительно позднее, чем у лиц с ранним началом болезни. Сходные данные были получены в другом финском исследовании, в котором 50% из 60% больных, имевших антитела к GAD против 2% негативных к GAD, потребовалось назначение инсулина в период от 6 до 10 лет. В исследовании UKPDS 84% GAD-позитивных пациентов были переведены на инсулин в течение 6 лет. Однако пациенты, включенные в UKPDS были моложе, чем в других исследованиях.

LADA против СД2

Эти отличия понятны. Больные с LADA имеют меньшую массу тела, менее выраженное абдоминальное ожирение, меньше проявлений метаболического синдрома. Они имеют более выраженное снижение секреторной способности в-кле-ток, часть из них имеет инсулинорезистентность. По сравнению с СД2 у них реже наблюдается развитие макрососуди-стых осложнений и чаще микрососудистые осложнения. Гипергликемия является более серьезным фактором риска макрососудистых заболеваний при LADA, чем при СД2.

LADA против СД1

Для СД1 в классическом случае характерно наличие аутоантител к GAD в высоких титрах и антител к тирозинфосфа-тазаподобному пептиду - IA-2. Наличие аутоантител к другим органам (щитовидной железе, надпочечникам, париетальным клеткам желудка) может свидетельствовать о наличии поли-эндокринного аутоиммунного синдрома. Можно утверждать, что эпитопная специфичность между GAD при LADA и СД1 существует.

Остается неясным, существует ли быстро прогрессирующий СД1 у взрослых и чем он отличается от LADA? В некоторых исследованиях было показано, что возможно одновременное присутствие антигенов высокого риска (HLA DQ B1*0201/0302, 0302/X) и защитных (DQ B1*0602) генотипов. Наблюдали меньшую частоту при LADA HLA DQ B1*0201/0302 по сравнению с СД1 и большую частоту про-тективных DQ B1*0602 или 0603 генотипов. Однако кажущееся снижение гетерозиготы 0201/0302 с возрастом, в то время, как HLA DQ B1*0302 существует, представляет сход-

ный риск для развития аутоиммунных заболеваний в течение всей жизни. Не выявлено никаких различий в HLA генотипах между больными с LADA и взрослым началом СД1 (с потребностью в инсулине в момент диагноза).

Помимо HLA антигенов определяется взаимосвязь между аллелями 1-го класса главного комплекса гистосовместимости (MICA), расположенными центромерно по отношению к HLA-B гену , и поздним аутоиммунным началом СД. Аллель MICA 5.1 ассоциируется как с LADA, так и с 1 типом СД у взрослых пациентов Италии, Латвии.

Показана ассоциация полиморфизма Ala17Thr гена сери-новой эстеразы цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4) с LADA. Ген CTLA4 расположен в хромосомной области 2q 33 (локус имеет также название IDDM 12) и состоит из 3 экзо-нов. Первый экзон кодирует лидерный пептид и внеклеточный белковый домен, состоящий из 116 аминокислот. В этом экзоне описан полиморфизм Ala/Thr в кодоне 17, сцепленный со многими аутоимунными заболеваниями, в том числе, с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (диффузный токсический зоб, аутоиммунный тиреоидит). Ген CTLA4 играет важную роль в процессе апоптоза Т-лимфоци-тов. Современная модель активации Т-клеток предполагает наличие двух сигналов. Первый специфический сигнал поступает в момент связывания комплекса MHC с антигеном, находящимся на поверхности антигенпредставляющей клетки, с Т-клеточным рецептором (TCR), а второй, неспецифический сигнал поступает после соединения другого рецептора Т-клет-ки (CD28) с его лигандами B7-1 (CD80) и B7-2 (Cd86), также находящимися на поверхности клетки, представляющей антиген. Часто второй сигнал называют ко-стимулирующим. Если оба сигнала поступили, то имеет место активация Т-клетки, секреция цитокинов и дальнейшая пролиферация Т-клетки. Однако ситуация усложнилась после обнаружения другого рецептора - CTLA-4 с противоположным действием, связывающегося с теми же лигандами B7-1 и B7-2, но переводящего Т-клетку в состояние «безответности» к данному антигену, называемое анергией, за которой следует программируемая смерть Т-клетки (апоптоз) . Последовательности CTLA-4 и СD28 очень похожи. Нарушения в их тонком взаимодействии с лигандами B7-1 и B7-2 могут являться одной из причин аутоиммунных заболеваний.

Исследование полиморфизма гена CTLA4 в кодоне 17 у больных СД2 не выявило значимой корреляции у данной категории больных. В то время как у больных LADA определялась более высокая частота встречаемости гетерозиготного генотипа АЬ/ГЬг в 17 кодоне (49 положение), чем в контрольной группе (69% и 47%). Гомозиготный генотип Thr/Thr наблюдался при LADA гораздо реже, чем в контрольной группе (26% и 47%). Таким образом, было показано, что при LADA, как и при СД1 существует ассоциация с полиморфным маркером Ala17Thr гена CTLA4.

Генетическое взаимодействие между 1 и 2 типами диабета

вне связи с LADA

Согласно результатам популяционного исследования, проведенного в западной Финляндии (Botnia study), аутоантитела к GAD встречались у 9,3 % больных СД2 (обследовано 1122 больных), у 3,6 % пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и у 4,4% обследованных лиц контрольной группы (383 человека). В Скандинавии нечасто СД1 и 2 встречаются в одной семье. В Botnia Study в 11% случаев на 1000 семей с СД2 был один член семьи с СД1. Наличие в семье СД1 существенно влияло на фенотип СД2: имелось более раннее развитие болезни, низкий ИМТ, низкая концентрация С-пептида и реже выявлялись гипертензия и кардиоваскулярные заболевания, чем в семьях с СД2. У этих лиц реже выявляли ассоциированный с СД1 генотип

HLA DQ B1, чем у пациентов с ранним началом СД1. Между тем, не выявлено никаких различий в частоте HLA DQ B1*0302/X между пациентами со смешанными (IDDM и NIDDM) и пациентами с СД1. Эти лица чаще имели защитный генотип DQ В1*0602(3)/Х, чем пациенты с СД1. Кроме того, у пациентов с СД2 HLA DR4 реже выявлялись кардиоваскулярные заболевания.

В исследовании UKPDS было установлено, что родители, бабушки и дедушки в семьях пациентов с СД1 чаще имели аутоиммунную форму заболевания, чем СД2. В ряде исследований были описаны семьи, где при наличии СД1 имелась высокая частота кардиоваскулярных заболеваний и у больных с СД1 выявлялась инсулинорезистентность и сердечнососудистая патология и т.д.

Из всего этого следует, что имеются доказательства генетического взаимодействия между СД1 и СД2, влияющего на фенотип.

Клиническими критериями диагностики LADA являются следующие: взрослый возраст начала СД (более 30 лет), наличие циркулирующих аутоантител к островкам в-клеток, которые отличают LADA от СД2, отсутствие потребности в инсулине в дебюте заболевания, которая отличает LADA от СД1.

Для клинической картины LADA характерны следующие признаки:

Частота кетоацидоза неизвестна (по-видимому очень низка);

Секреция инсулина - занимает промежуточное положение между СД1 и СД2;

Поздние осложнения - диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия - встречаются так же часто, как при СД2 в дебюте заболевания;

Через 10 лет их частота не отличается от СД1;

Гликемический контроль сходен с СД2.

Основными диагностическими критериями являются:

Присутствие аутоантител к GAD и/или другим антигенам в-клетки;

Низкий базальный и стимулированный уровень С-пептида;

Присутствие HLA аллелей высокого риска СД1;

Сочетания диабета LADA с другими аутоиммунными заболеваниями.

Хронический аутоиммунный тиреоидит диагностируется у 4% больных с СД1 и у 25% больных с LADA. Целиакия (аутоиммунное поражение слизистой тонкого кишечника, выражающееся в непереносимости злаковых и наличием аутоантител к белку глиадину), выявляется у 10% пациентов с СД1 и у 19% с LADA. Высказывается предположение, что эта форма диабета может быть частью аутоиммунного эндокринного синдрома.

В диабетологической клинике ФГУ ЭНЦ Росмедтехно-логий в течение ряда лет проводится изучение особенностей данной формы СД у взрослых. Целью нашей работы была оценка функционального состояния в-клеток и чувствительности периферических тканей к инсулину, изучение ассоциации генетических маркеров аутоиммунного поражения в-клеток и периферической инсулинорезистентности с LADA. Помимо этого мы изучали ассоциацию генов-кандидатов предрасположенности к СД1 с LADA: генов DRB1, DQA1, dQb1 локу-са HLA II класса, гена CTLA-4 (IDDM12), локуса IDDM2, а также взаимосвязь полиморфизма гена IRS-1 и гена IRS-2 с инсулинорезистентностью при LADA.

Были обследованы больные с первоначальным диагнозом СД2. Первая группа - 93 больных (52 мужчины и 41 женщина) в возрасте от 30 до 64 лет (средний возраст 49,3±8,8 лет), с длительностью заболевания от 6 месяцев до 5 лет (в среднем 1,8±1,6 лет). Средний индекс массы тела (ИМТ) больных составил 28,1±4,8 кг/м2, показатель гликированного гемоглобина (НЬа1о) 8,9±2,3%.

Таблица 2

Частота вьіявлєния аyтоантитeл у больных саxаpным диабeтом 2 типа с длитєльностью заболeвания до 5 лєт

Вид аутоантител Количєство больных % от общего числа больных

Антитела к GAD 28 30,1

Антитела к ICA 10 10,7

Антитела к IAA 2 2,15

Комбинация GAD+ICA 2 2,15

Комбинация GAD+IAA 1 1,07

Всего больных с наличием антител 43 46,2

Всего больных с отсутствием антител 50 53,8

Итого 93 100

Все пациенты первой и второй группы имели в дебюте заболевания типичную клиническую картину СД2, а именно: возраст дебюта заболевания старше 30 лет, отсутствие состояния кетоацидоза в анамнезе и, как минимум, в течение 6 месяцев компенсация углеводного обмена достигалась диетой или приемом пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Больные были включены в исследование в связи с наличием у них одного или нескольких клинических признаков: возраст дебюта заболевания до 45 лет, потеря массы тела в дебюте заболевания более 5 кг (26,9% больных 1 группы); назначение инсулина в качестве постоянной терапии в течение первых 5 лет заболевания, отсутствие сахароснижающего эффекта при приеме производных сульфонилмочевины.

Вторая группа - группа контроля: 18 больных СД1 в возрасте от 30 до 66 лет (44,8±11,7 лет) с длительностью заболевания от 6 месяцев до 4 лет (1,2±1,1 лет); ИМТ - 24,1±3,5 кг/м2, НЬа1с - 9,6±2,2%. Больные данной группы имели состояние кетоацидоза в дебюте заболевания и получали инсулин по жизненным показаниям.

Исследование аутоантител к GAD, ICA и IAA было проведено 93 больным с первоначальным диагнозом СД2 с длительностью заболевания до 5 лет (1,8±1,6 лет). Результаты исследования представлены в таблице 2. Аутоантитела к антигенам в-клеток были выявлены у 43 пациентов (46,2%) и

Умеренно выраженный -В- Гиперсекреторный -В- Гипосекреторный ------- Норма

Рис. 1. Типы секреторного ответа у больных LADA в зависимости от показателей инсулина при ОГТТ (M±m)

Таблица 3

Функция р-клеток у больных LADA в зависимости от типа секреторного ответа

Тип ответа Количество больных Функция в-клеток

n % Ins30/Glu30, U/mmol Homa-F, %

1. Гиперсекреторный 6 23 6,8±2,3* 106,6±29*

2. Умеренно выраженный 8 30,7 3,95±1,5** 51,9±18,5**

3. Гипосекреторный 12 46 0,74±0,7 21,4±11,8

‘критерий Ньюмена-Кейлса, p1-2< 0,05; **р2-3<0,05.

Таблица 4

Чувствительность тканей к инсулину у больных LADA в зависимости от типа секреторного ответа

Тип ответа Кол-во больных Чувствительность к инсулину

Абс % Matsuda-индекс (ISI) Glu0/Ins0, mg/U Homa-IR

1. Гиперсекреторный 6 23 1,76±0,3* 7,0±1,6* 6,0±1,45

2.Умеренно выраженный 8 30,7 2,84±1,3** 13,8±5,5** 5,5±3,2**

3. Гипосекреторный 12 46 8,9±3,4 39,7±22,7 1,7±0,7

‘критерий Ньюмена-Кейлса, р1-2 < 0,05; **р 2-3 < 0,05.

отсутствовали у 50 больных (53,8%) обследованной группы. Наиболее часто определялись антитела к GAD - у 33,3%, несколько реже к ICA - 12,85%. Комбинации антител встречались у 3,2% обследованных. Пациенты, имевшие любой тип аутоантител, были нами расценены как пациенты с LADA.

Функция в-клеток, периферическая чувствительность к инсулину, метаболизм глюкозы у больных LADA

Базальные показатели инсулина и С-пептида у больных LADA были достоверно ниже, чем при СД2 (инсулин: 9,95±7,2 и 16,5±10,6 мкЕд/л, р<0,05; С-пептид: 2,1±1,3 и 3,1±1,8 нг/мл р<0,05), но уровень С-пептида был выше, чем при СД 1 (2,1±1,3 и 0,87±0,7 нг/мл р<0,05). Общая функциональная активность в-клеток и инсулинорезистентность в группе больных LADA была достоверно ниже, чем при СД2 (Homa-F 46,9±41,3 и 72,6±39,9%, р<0,05, Homa-IR 3,8±2,8 и 7,65±5,4 баллов, р<0,05).

Результаты ОГТТ показали наличие гетерогенности инсулинового ответа у больных LADA с длительностью заболевания 1,8± 1,6 лет (тест проведен 26 больным LADA). В зависимости от показателей инсулина в ходе теста у больных LADA было выделено 3 типа инсулинового ответа: гиперсекреторный, умеренно выраженный и гипо-секреторный (различия между группами достоверны, критерий Ньюмена-Кейлса q1-2=4,45, q1-3=2,26, q2-3=7,72, во всех случаях p<0,05) (рис. 1)

Выделенные в зависимости от типа инсулинового ответа группы больных достоверно различались между собой по показателям функциональной активности в-клеток (табл. 3) и уровню инсулинорезистентности (табл. 4). 46% больных LADA имели гипосекреторный ответ при ОГТТ: Ins30/Glu30 составил 0,74±0,7 Ед/ммоль, Homa-F -21,4±11,8%, отношение максимальной концентрации инсулина к исходной менее 2,8 при низких исходных значениях (4,6±0,6 мкЕд/мл).

23% обследованных больных имели гиперсекреторный тип инсулинового ответа и 30,7% - умеренно выраженный, при этом у больных обеих групп (50,7% обследованных) наблюдалась высокая степень периферической инсулиноре-зистентности (ISI 2,84±1,3 и 1,76±0,3 баллов). В группе боль-

ных с умеренно выраженным типом инсулинового ответа отмечалось снижение функции в-клеток (индексы Ins30/Glu30=3,95±1,5 Ед/ммоль и Homa-F 51,9±18,5%) и высокая степень инсулинорезистентности (ISI=2,84±1,3 балла, Homa-IR =5,5±3,2 баллов). Сочетание инсулинорези-стентности и функциональной недостаточности в-клеток при наличии аутоантител к антигенам в-клеток указывает на одновременное присутствие у части больных LADA (у30%) аутоиммунного поражения в-клеток с развитием дефицита инсулина и периферической инсулинорезистен-тности и описывается впервые.

Генетические особенности LADA

Исследование частоты встречаемости аллелей генов DR, DQA1, DQB1 было проведено у 26 больных LADA (табл. 5). Наиболее часто у больных LADA выявлялся аллель DRB1*04 и комбинация аллелей DRB1*04-DQA1*0301 - у 38,5% больных, что по данным литературы более чем в 2 раза превосходит частоту встречаемости в здоровой популяции (18%) и сравнимо с частотой выявления данного аллеля у взрослых людей больных СД1 (50%) (Hosszuealusi N., 2003). Однако в группе больных LADA общая частота встречаемости аллелей DRB1*04, DRB1*03 и генотипа DRB1*04/DRB1*03 составила 65,3%, что значительно меньше, чем у больных СД1 (90-95%) и соответствует таковой в общей популяции (65%) (Gudworth A.C., 1982). Также в группе больных LADA отмечена высокая частота встречаемости аллеля DQB1*0302 и комбинации аллелей DRB1*04-DQB1*0302 - у 30,7% больных. По данным литературы настоящая комбинация встречается в 14% случаев у здоровых людей и у 38% больных СД1 старше 34,0 лет (Hosszuealusi N., 2003). Обращает на себя внимание высокая частота встречаемости аллеля DQB1*0602. Как и аллель повышенного риска DQB1*0302 защитный аллель DQB1*0602 встречался у 30,7% больных. Полученные нами данные о высокой частоте встречаемости данных аллелей у больных LADA соответствуют данным, полученным T. Tuomi и соавторами (1999, Botnia study) и отражают генетические особенности данного типа сахарного диабета.

Таблица 5

Частота встречаемости предрасполагающих к развитию сахарного диабета 1 типа аллелей и комбинаций аллелей у больных LADA

Аллели высокой степени Доля больных (%) Аллели средней степени Доля больных (%)

предрасположенности предрасположенности

DRB1*04-DQB1*0302 30,7 DQA1*0501-DQB1*0201 23

DRB1*04-DQA1*0301 38,4 DRB1*17 23

DQA1*0301 42,3 DRB1*17-DQA1*0501 23

DQB1*0302 30,7 DRB1*17-DQB1*0201 23

Таблица 6

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Gly1057Asp гена IRS2 в группах больных LADA и здоровых индивидов

маркер Gly1057Asp гена IRS 2 Больные LADA n=43 Группа контроля n=31 Значения критерия Фишера OR 95% доверительный интервал

Gly 0,860 0,984 0,0068 0,22 0,07-0,68

Asp 0,139 0,016 0,0068 4,62 1,46-14,58

Gly/Gly 0,767 0,968 0,0156 0,21 0,058-0,76

Gly/Asp 0,186 0,032 0,0458 4,14 1,01-16,83

Asp/Asp 0,046 - НД - -

Для анализа ассоциации локуса HLA II класса с LADA было также проведено изучение полиморфного микросател-литного маркера D6S2414, сцепленного с данным локусом, в группах больных LADA и здоровых доноров. Анализ аллелей в обследованных группах позволил выявить 5 аллелей, размером от 172 до 188 пар нуклеотид (п.н.), включающих от 8 до 12 повторов. Наблюдаемое распределение генотипов в контрольной группе подчинялось равновесию Харди-Вайнберга (х2=4,49й9 при Р=0,9720±0,0052, G-статистика=5,6991 при Р=0,9720±0,0052). Получено достоверное различие в частоте встречаемости аллеля 172, причем частота встречаемости данного аллеля у больных LADA было достоверно ниже, чем в контрольной группе (точный критерий Фишера, р=0,00425; 0R=0,13 (0,03-0,51)), что свидетельствует о предохраняющей роли данного аллеля в развитии LADA и указывает на ассоциацию маркера D6S2414 и окружающей его хромосомной области 6р21.31 (генов HLA II класса) с LADA в московской популяции.

Результаты исследования показали отсутствие ассоциации микросателлитного маркера Th01 с LADA. Поскольку данный микросателлитный маркер Th01 расположен рядом с геном инсулина, с локусом IDDM2 (11р15.5) (на расстоянии 382 тысяч пар нуклеотид от гена инсулина), может быть сделан вывод об отсутствии ассоциации данного локуса с развитием LADA, что соответствует данным зарубежных исследователей (Bennett S.T., 1995, Tuomi T., 1999).

Была получена достоверная ассоциация полиморфного маркера Ala17Thr гена CTLA-4 с LADA. Ген CTLA4 лежит в локусе IDDM12 и рассматривается, как один из генов-кандидатов, участвующих в развитии аутоиммунного сахарного диабета. В контрольной выборке отмечалось небольшое преобладание аллеля аланин (54,8%). Среди генотипов преобладали гетерозиготы - 54,86%. Распределение генотипов подчинялось равновесию Харди-Вайнберга (х2=0,1477 при Р=0,8820±0,0102, G-статистика^,1477 при Р=1,0±0,000). Были выявлены достоверные различия в частоте встречаемости аллеля аланин (Ala) в группе больных LADA (39,5%) и в группе здоровых доноров (54,8%), а также аллеля треонин (Thr): 60,5% и 45,2% соответственно (точный критерий Фишера, р<0,05). Носители молекулярного варианта Т-кле-точной эстеразы с остатком треонина в положении 17 (аллель Thr17) имеют повышенный риск развития LADA (0R=1,84 (0,95-3,54)), тогда как носители аллеля Ala17 имеют пониженный риск развития LADA в русской популяции г. Москвы (для Ala17 0R=0,54 (0,28-1,04)). Таким образом, результаты исследования генов-кандидатов предрасположенности к СД1 у больных LADA подтверждают аутоиммунную природу LADA диабета и указывают на его генетическую схожесть с СД1.

Результаты исследования показали наличие инсулиноре-зистентности у 50,7% больных LADA. Для изучения ассоциации генов-кандидатов инсулинорезистентности с LADA мы исследовали полиморфные маркеры: Gly1057Asp гена IRS-2 и Ala513Pro гена IRS-1. Выявлено отсутствие ассоциации полиморфного маркера Ala513Pro гена IRS-1 с LADA.

Получена достоверно значимая, выраженная ассоциация полиморфного маркера Gly1057Asp гена IRS-2 с LADA (табл. 6). Носительство аллеля аспарагин в кодоне 1057 и

генотипа Gly/Asp ассоциировалось с повышенным риском развития LADA. Носители аллеля Asp в кодоне 1057 имели более низкую массу тела (отличие недостоверно), достоверно меньший показатель ОТ/ОБ, ниже уровень триглицеридов (р<0,05). Показатели функции в-клеток в этой группе также были несколько ниже (различия недостоверны). По степени инсулинорезистентности (Homa-IR) группы не отличались между собой.

В нашем исследовании наличие аллеля аспарагин ассоциировалось с ранними сроками развития инсулинопотребно-сти у больных LADA: 8 из 10 больных, имеющих аллель аспарагин переведены на инсулин в течение первых 5 лет заболевания (80%), в то время как в группе больных с генотипом Gly/Gly только 13 из 33 (39,4%, точный критерий Фишера, р<0,05) больных были переведены на инсулин, причем в более поздние сроки от начала заболевания (3,1±1,9 и 5,1±4,1 лет соответственно, р>0,05)). Полученные данные не были описаны в литературе ранее. Вероятно, что наличие аллеля аспарагин в кодоне 1057 гена IRS2 играет определенную роль в возникновении ранней инсулинопотребности у больных LADA.

Неаутоиммунный кетонопривный тип 2 СД

В течение последних лет новая подгруппа СД была описана как неаутоиммунный кетонопривный СД 2. Пациенты были всегда афроамериканцы (Флэтбуш-диабет). Болезнь манифестировала с кетоацидоза и потребности в инсулине во время диагностики, затем следовал период длительной ремиссии с отменой инсулина. В группе преобладали мужчины, имевшие семейный анамнез СД, а родители всегда имели избыток массы тела и пожилой возраст. Аутоиммунные маркеры отсутствовали. Они имели HLA-генотипы менее высокого риска, чем при СД1. Высказывается предположение, что в основе патогенеза лежит вариант нарушения фактора транскрипции Pax4, что может вызывать развитие этой особой формы диабета.

Воспаление и цитокин-опосредованное

повреждение в-клеток

Итак, можно считать бесспорным, что аутоиммунность не является достаточной причиной разрушения в-клеток. Вместе с комплексом последовательных содружественных действий цитокинов, начинается повреждение в-клетки. Процессы апоптоза также включаются и играют свою роль. Некоторые из этих явлений могут быть триггерами и вызывать воспаление и могут не быть специфичны для СД1.

Хотя как ухудшение секреции инсулина, так и ИР приводят к развитию СД2, прогрессирование недостаточности в-клеток отражает и прогрессирование самого СД2, приводя к необходимости назначения инсулина для достижения метаболического контроля. Токсические эффекты высокой концентрации глюкозы и/или СЖК (глюко- и липотоксичность), усугубляют эти повреждения. Вполне возможно, что эти вторичные механизмы повреждения общие как для 1, так и для 2 типа СД.

Таким образом можно заключить, что СД, развившийся в возрасте после 30 лет гетерогенен и не всегда в дебюте заболевания его можно правильно классифицировать. На рис. 2

представлено схематичное распределение типов диабета в зависимости от возраста дебюта заболевания. The twilinght zone - или «Сумеречная» зона это тот возрастной интервал, в который попадают разные типы диабета.

Таким образом, в эту зону попадают варианты заболевания:

Неаутоиммунный СД2 со склонностью к кетозу

Нет никаких сомнений в том, что простое подразделение на СД1 и СД2 является сверхупрощенным. Генетическая предрасположенность к одной форме вызывает повышение предрасположенности к другой форме развития болезни. В пределах этой «Сумеречной» зоны между СД1 и 2 мы находим LADA, но также пациентов с будущим СД1 без соответствующих аутоиммунных маркеров .

Лечение LADA

Что выбрать для лечения LADA? К сожалению, существует всего несколько исследований по этому вопросу В Японском исследовании сравнили эффект инсулина и производных сульфонилмочевины (СА) на прогрессирование потребности в инсулине у 54 больных с выявленными аутоантителами к в-клетке (LADA). Ответ С-пептида на оральную глюкозу снизился при лечении СА и остался неизменным при назначении инсулина. Вместе с тем было отмечено прогрессирующее нарастание потребности в инсулине при лечении СА (30%) по сравнению с 8,3% при инсу-линотерапии. Поскольку группы были небольшие, разница статистически была недостоверна. Достоверность наблюдалась только у лиц с высокими исходными титрами GAD. Для предотвращения прогрессирования инсулиновой недостаточности альтернативой в данном случае может быть терапия, основанная на вакцинации, например рекомбинантной глютаматдекарбоксилазной вакциной. Такие исследования начаты у больных с LADA.

Главная тактика лечения больных с LADA должна быть направлена на сохранение собственной секреции инсулина.

Кумулятивное превалирование типов диабета

Возраст начала [годы]

Рис. 2. «Сумеречная» зона между СД1 и 2 - The twilinght zone

Для этого необходимо своевременное назначение инсулино-терапии. Обсуждается вопрос о возможности использования препаратов периферического действия - бигуанидов и глита-зонов, которые не вызывают истощения |3-клеток, однако их эффективность пока не установлена. Назначение любых секретогенов противопоказано.

Выражаем искреннюю благодарность за помощь в выполнении наших исследований сотрудникам лаборатории генетики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (заведующий к.м.н. С.А. Прокофьев), лаборатории биохимии гормонов ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, (заведующий - к.м.н. Н.П. Ильин), лаборатории Института «ГосНИИ генетика» под руководством д.б.н, профессора В.В. Носикова и лаборатории ГНЦ «Институт Иммунологии» под руководством д.м.н., профессора Л.П. Алексеева.

Литература

1. Groop L, Lundgren V, Lyssenko V e.a. the Botnia Study Group: Gada positivity in relatives of type 2 diabetes or LADA. Diabetes 54:S. 2

2. T Tuomi: Type 1 and type 2 diabetes: what do they have in common? Diabetes 54: 40-45, 2005.

3. G Stenstrom, A Gotisater, E. Bakhtadze e.a. Latente autoimmune diabetes in adult: definition, prevalence, }