Консолидация в лечении лейкоза. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков

Независимо от того, по какой программе будет осуществляться индукция ремиссии , необходимо следовать некоторым общим правилам:
1) нужно проводить интенсивную терапию возникших у больного инфекционных осложнений, купировать геморрагический синдром;
2) больному должен быть установлен катетер в центральную вену;
3) с целью профилактики блокады почечных канальцев солями мочевой кислоты на фоне массивного распада опухоли необходимо проводить массивную гидратацию (3 л/м2) с форсированным диурезом, применять аллопуринол в дозе 600 мг/сут, корригировать водно-электролитный баланс;
4) при числе лейкоцитов более 50 10 9 /л и особенно 100 10 9 /л перед основным лечением следует проводить предфазу, рассчитанную на уменьшение числа лейкоцитов периферической крови (меньше 50 10 9 /л).

Это позволяет понизить раннюю летальность , связанную с развитием у больных синдрома массивного лизиса опухоли (легочный дистресс-синдром, блокада функции почек). Обычно при ОМЛ в качестве предфазы применяют гидроксимочевину в дозе 100- 150 мг/кг в день и более (меньшие дозы неэффективны), у больных ОЛЛ - преднизолон или дексаметазон (в течение 5 дней).

При наличии клинических симптомов , обусловленных лейкостазами (спутанность сознания, легочная недостаточность, почечная недостаточность), на фоне приема гидроксимочевины целесообразно проводить лейка- и плазмаферезы.

Всем больным с лейкоцитозом выше 30 10 9 /л, особенно выше 100 10 9 /л следует проводить профилактику нейролейкемии.
Необходимость консолидации , даже самой простой, была со всей очевидностью доказана в начале 80-х годов XX в.: выживаемость больных, которым был проведен хотя бы один курс консолидации, фактически в 2 раза выше, чем больных, которым консолидацию не проводили. В настоящее время существует два похода к данному этапу противоопухолевой терапии: курс консолидации осуществляют аналогично курсу индукции или выполняют интенсивную консолидацию с использованием цитарабина в высоких дозах, митоксантрона и других ци-тостатических препаратов.

Считается доказанным тот факт, что интенсивная консолидация может быть альтернативой обычной консолидирующей терапии с последующим длительным проведением поддерживающего лечения. Так, результаты исследования итальянских авторов по изучению роли поддерживающей терапии (4 курса DAT с увеличением дозы цитарабина в каждом последующем курсе) после интенсивной консолидации дают основания полагать, что ни обычная поддерживающая терапия (цитарабин + 6-ТГ), ни интенсивная постконсолидационная терапия (6 курсов цитарабина в полных стандартных дозах в сочетании с вепезидом, 6-ТГ, даунорубицином) не увеличивают продолжительность жизни больных, у которых достигнута ремиссия и которым проведено 4 курса DAT.

К такому же выводу об отсутствии выраженного влияния поддерживающей терапии , проведенной после интенсивной индукции, пришли и другие авторы. Для интенсификации консолидации в большинстве случаев используют высокие дозы цитарабина. В настоящее время доказан их избирательный эффект при различных вариантах ОМЛ. Так, выживаемость больных ОМЛ, у которых обнаружена t(8;21) или inv(16), увеличивается практически в 2 раза (70 % в течение 5 лет) по сравнению с таковой при использовании стандартных доз цитарабина. При этом имеет значение, сколько курсов цитарабина в высоких дозах применяли в консолидации: один или более трех.

Целесообразность проведения длительной поддерживающей терапии всегда подвергалась сомнению, и данные различных центров по этому вопросу довольно противоречивы. При оценке эффективности поддерживающего лечения нужно иметь в виду, какая консолидация была проведена - интенсивная или обычная (аналогичная индукции). Доказано, что в том случае если консолидация соответствует индукционной программе, поддерживающая терапия приводит к значительному (в 2 раза) увеличению продолжительности ремиссии и существенному - безрецидивной выживаемости (4-5 лет живут 24-25 % больных при использовании поддерживающего лечения, 10 % - без него).

При сравнении результатов 10 больших многоцентровых исследований также очевидно преимущество тех программ, в которых используют поддерживающую терапию. Однако после проведения интенсивной консолидации, как уже подчеркивалось, дальнейшая поддерживающая терапия преимуществ не дает. Поддерживающая терапия и особенно ее продолжительность имеют принципиальное значение для выживаемости пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), поскольку ее результаты существенно лучше полученных при проведении очень интенсивного, но кратковременного лечения.

Прежде чем представить конкретные рекомендации относительно лечения больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), нужно обсудить ряд вопросов, касающихся биологических особенностей острого лейкоза (например, цитогенетические аномалии) и принципов проведения клинических исследований, на результатах которых мы основываемся при создании протоколов лечения острого миелоидного лейкоза.

Практически все современные протоколы терапии ОЛЛ у взрослых, за редким исключением, например -HyperCVAD, основаны на модификации педиатрического протокола группы ВFM (Berlin-Frankfurt-Munster). В каждом из протоколов выделяются следующие этапы лечения: индукция, консолидация, поддерживающая терапия и профилактика/лечение нейролейкоза. Одним из этапов терапии, особенно у пациентов из группы высокого риска, является ТКМ.

Индукция

Целью индукционной терапии является редукция опухолевой массы и эрадикация бластных клеток. Состоит из предфазы, и двух фаз индукции. В процессе предфазы завершается процесс обследования и достигается постепенное снижение количества опухолевых клеток для профилактики синдрома быстрого лизиса опухоли. Одной из целей предфазы с преднизолоном была также оценка чувствительности опухоли к данному кортикостероиду, что может являться прогностическим признаком, но во многих протоколах этот подход не применяется.

I фаза индукции является наиболее критическим этапом терапии сопряженным с высоким риском токсических и тяжелых инфекционных осложнений. Большинство программ химиотерапии включают на данном этапе винкристин, антрациклины (обычно даунорубицин от 2х до 4х введений), кортикостероиды (дексаметазон или преднизолон). Использование в I фазе индукции циклофосфамида и аспарагиназы вариабельно.

Летальность в период индукции у взрослых может достигать 5-10%, что значительно выше аналогичного показателя у детей (менее 1%) . Важной проблемой лечения ОЛЛ у взрослых является снижение смертности, ассоциированной с индукционной терапией при сохранении эффективности.

II фаза индукции включает 6-меркаптопурин, циклофосфамид, цитарабин, и проводится вне зависимости от достижения ремиссии после первой фазы. Однако вторая фаза является менее токсичной, и при отсутствии ремиссии после I фазы индукции, обычно требуется более интенсивное лечение.

Антрациклины. В индукционной терапии обычно используется даунорубицин (наиболее часто) или доксорубицин. Оптимальный режим и доза антрациклинов в ходе индукции не определена. Минимальная доза используется в режиме HyperCVAD – 1 введение доксорубицина 50 мг/м 2 . В протоколе GMALL 07/2003 предусмотрено 4 введения даунорубицина в дозе 45 мг/м 2 . В некоторых исследованиях разовая доза даунорубицина увеличена до 60 мг/м 2 . При использовании интенсивного режима введения антрациклинов (270 мг/м 2 за 3 дня) была получена высокая частота ремиссий (93%), но эти данные не подтверждены в крупных многоцентровых исследованиях . Использование высоких доз антрациклинов может увеличивать продолжительность и выраженность нейтропении и частоту инфекционных осложнений. В то же время, опыт M. D. AndersonCancerCenter показывает, что невысокие дозы антрациклинов в составе мультиагентной индукционной химиотерапии, также могут давать высокую частоту ремиссий.

Циклофосфамид. Роль циклофосфамида в составе индукционной химиотерапии, в особенности в I фазе индукции в настоящее время однозначно не определена. Препарат является неотъемлемой частью протокола HyperCVAD и II фазы индукции протоколов группы GMALL. В то же время рандомизированное исследование итальянской группы GIMEMA, сравнившее трехкомпонентную схему индукции с включением циклофосфана и без него не выявило различий в частоте ремиссий (81% и 82%) .

Глюкокортикостероиды. В настоящее время в терапии ОЛЛ чаще используется дексаметазон. Рандомизированные исследования, сравнивающие преднизолон и дексаметазон у детей, выявили, что использование дексаметазона приводит к меньшей частоте изолированных нейрорецидивов и улучшает бессобытийную выживаемость . Эти особенности связывают с лучшим проникновением дексаметазона в спинномозговую жидкость. Обратной стороной использования дексаметазона является увеличение риска смерти в процессе индукционной терапии, миопатии и нейропсихических событий .

Рандомизированное исследование ALL-4 у взрослых пациентов, включившее 325 пациентов от 15 до 71 лет, не выявило преимуществ в терапии дексаметазоном по сравнению с терапией преднизолоном, в том числе в бессобытийной выживаемости, частоте нейрорецидивов и ранней смертности .

L-аспарагиназа и PEG-аспарагиназа. Данные препараты являются неотъемлемым компонентом большинства современных протоколов терапии ОЛЛ. Однако оптимальные дозы и режим введения L-аспарагиназы еще не определены. Препараты могут вводиться как в фазе индукции, так и консолидации, в некоторых протоколах используются также на этапе поддерживающей терапии. Включение L-аспарагиназы в схемы индукционной терапии не влияет на частоту ремиссий . Однако,L-аспарагиназа оказывает влияние на продолжительность достигнутой ремиссии и выживаемость. По данным исследования CALGB 9511, у взрослых пациентов при достижении адекватной деплеции аспарагина, медианы общей и свободной от лейкемии выживаемости были стастистически значимо выше (в 2 раза) в сравнении с пациентами, у которых уровень аспарагина не был снижен.

Для достижения адекватной деплеции аспарагина необходимо учитывать фармакокинетические различия L-аспарагиназ. Период полужизни нативной E.coliаспарагиназы составляет 1,1 сутки, Erwinia аспарагиназы - 18,5 часов, а PEG аспарагиназы 6 суток .

Консолидация

Вся постремиссионная терапия направлена на полную эрадикацию опухолевого клона. Консолидация ремиссии, как правило, включает на одном из этапов высокодозную химиотерапию или увеличение дозы за счет продолжительности лечения и в некоторых протоколах называется интенсификация. По мнению Дитера Хельцера включение в схемы консолидации высокодозной терапии метотрексатом и цитозаром может повысить выживаемость, свободную от болезни более 40% .Кроме того, при использовании высоких доз препаратов повышается их проникновение через гематоэнцефалический барьер и, возможно, снижается частота нейрорецидивов.

В современных протоколах обычно используется 6-8 курсов консолидации, из которых 2-4 содержат высокодозный метотрексат, цитарабин и L-аспарагиназу, а 1-2 представляют собой блоки реиндукции. Под высокими дозами Ara-C понимают от 4 до 12 введений препарата в дозе от 1 до 3 г/м 2 , а метотрексата – от 1-1,5 г/м 2 до 3 г/м 2 . Более высокие дозы метотрексата (до 5 г/м 2) могут использоваться при фенотипически зрелом В-ОЛЛ. До настоящего времени не проведено рандомизированных исследований, которые бы определили оптимальное количество курсов консолидации у взрослых пациентов с ОЛЛ.

В то же время нет оснований абсолютизировать важность роли высоких доз химиопрепаратов. Протокол GMALL 01 без использования данной опции достиг почти 40% 5-летней выживаемости, при том, что возможности проведения сопроводительной терапии и доступность ТКМ были намного меньше, чем в настоящее время. Выживаемость детей, прошедших терапию ОЛЛ по протоколам ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 без высокодозной химиотерапии соответствует стандартам, установленным большинством современных западных протоколов .

Поддерживающая терапия

Целью поддерживающей терапии является профилактика рецидива болезни. Поддерживающая терапия базируется на ежедневном приеме меркаптопурина и еженедельном введении метотрексата. В некоторых протоколах к поддерживающему лечению также добавляют преднизолон и винкристин. Продолжительность данного этапа от 2 лет и более. Поддерживающая терапия не проводится у пациентов с фенотипически зрелым В-ОЛЛ Одним из наиболее важных факторов, определяющих необходимость поддерживающей терапии у пациентов, кому невозможно проведение аллогенной ТКМ, является персистирование МРБ.

Профилактика нейролейкоза

Инициальный нейролейкоз выявляется в среднем в 6% случаев (от 1 до 10%). Пациенты с нейролейкозом имеют более плохие результаты терапии и рассматриваются как пациенты группы высокого риска, имеющие показания к аллогенной ТКМ. Они получают дважды в неделю интратекальное введение триплетов, раннюю (обычно во второй фазе индукции) лучевую терапию в дозе от 18 до 30 Гр и высокодозную химиотерапию.

Целью профилактики нейролейкоза является уничтожение опухолевых клеток, которые недоступны для воздействия системной химиотерапии из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Профилактика может включать также облучение, интратекальное введение метотрексата, цитарабина и кортикостероидов и/или высокодозную системную химиотерапию (метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, L-аспарагиназа). Частота нейрорецидивов при использовании интратекального введения цитостатиков и высокодозной консолидации составляет менее 5% против 30% при терапии без профилактики .

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Аутологичная трансплантация ГСК. В нескольких рандомизированных исследованиях не выявлено существенных различий в выживаемости при сравнении стандартной химиотерапии и аутологичной трансплантации ГСК. . Основное возможное преимущество аутологичной трансплантации ГСК при ОЛЛ – сокращение продолжительности терапии. Данная опция может представлять интерес у пациентов с низкой МРБ после индукции, МРБ отрицательным трансплантантом.

Аллогенная родственная и полностью совместимая неродственная трансплантация ГСК. По данным регистров EBMT и CIBMTR общая выживаемость у взрослых пациентов с ОЛЛ после родственной аллогенной трансплантации в первой ремиссии составляет 48-49%, во второй ремиссии – 29-34%. При неродственной трансплантации в первой ремиссии выживаемость несколько ниже – 42-45%, во второй ремиссии – 28%. Летальность, ассоциированная с трансплантацией, в настоящее время колеблется от 25-30% при родственных, и около 32% при неродственных ТКМ.

Аллогенная трансплантация ГСК от совместимого родственного или неродственного донора показана в первой ремиссии пациентам с Ph позитивным ОЛЛ и пациентам из группы высокого риска через 3-4 месяца после установления диагноза, а также пациентам из группы стандартного риска с персистированием МРБ . Во второй ремиссии трансплантация ГСК является предпочтительной стратегией у всех пациентов, так как без проведения ТКМ результаты неудовлетворительные и 5-летняя выживаемость не превышает 4%.

В своем обзоре RichardA. Larsonпровел анализ ряда крупных трайлов, в том числе результаты французского исследования LALA-87, в котором 10-летняя выживаемость пациентов из группы стандартного риска у пациентов, которым проведена ТКМ (49%) значимо не отличается от выживаемости пациентов, получивших стандартную химиотерапию (43%) и пришел к обобщающему заключению – аллогенная транспланлантация не показана пациентам из группы стандартного риска в первой ремиссии. .Необходимо признать, что группа стандартного риска является прогностически неоднородной и важным фактором, определеляющим стойкость ремиссии является МРБ, оцененная молекулярно-генетическими методами. 80% пациентов, у которых после завершения консолидации имеется молекулярная ремиссия переживают 5-летний рубеж, тогда как при персистировании МРБ их количество не превышает 43% В группе пациентов стандратного риска частота рецидивов достигает 40-50% и результаты лечения в этой группе экстремально плохие. Поэтому в ближайшем будущем не менее 50% пациентов со стандартным риском, наиболее вероятно, будут рассматриваться как кандидаты для проведения аллогенной трансплантации ГСК в первой ремиссии на основании результатов мониторирования МРБ.

Гаплоидентичная трансплантация и трансплантация ГСК из пуповинной крови. У взрослых пациентов гаплоидентичная трансплантация является экспериментальным подходом, который используется обычно в поздних стадиях болезни в рамках клинических испытаний. Трансплантация пуповинной крови у взрослых используется редко, главным образом из-за ограничений, связанных с количествомСD34+ клеток.

Прогностические факторы

В таблице нижесуммированы наиболее распространенные прогностические факторы, которые используются исследовательскими группами в США и Европе. Наиболее важными прогностическими факторами являются возраст, количество лейкоцитов в дебюте заболевания, время, необходимое для достижения ремиссии и цитогенетические особенности – наличие t(9;22).

Таблица 11. Неблагоприятные прогностические факторы ОЛЛ по данным различных исследований

Возраст. Вероятно является наиболее важным прогностическим фактором. Общая выживаемость в возрасте до 30 лет составляет 34-57% и снижается к возрасту старше 50 лет до 15-17%. Некоторые группы определяют возраст старше 30-35 лет как показание к ТКМ в первой ремиссии . Но известно, что результаты трансплантации ГСК также ухудшаются с увеличением возраста реципиента.

Количество лейкоцитов. Высокий уровень лейкоцитов (более 30, 50, 100 х10 9 /л) ассоциируется с высокой частотой рецидивов, в том числе нейрорецидивов.

Иммунофенотип. Наиболее не очевидный прогностический фактор ОЛЛ. Разные исследовательские группы относят к прогностически неблагоприятным вариантам как некоторые виды В-ОЛЛ, так и Т-ОЛЛ. Зрелоклеточный В-ОЛЛ требует иной концепции лечения и в этом случае его прогноз улучшается. Несмотря на то, что в исследованиях CMALL к прогностически неблагоприятным вариантам отнесены про-В-ОЛЛ и ранний Т-ОЛЛ, после аллогенной трансплантации ГСК наиболее плохие результаты получены для common В-ОЛЛ и пре-В-ОЛЛ с высоким лейкоцитозом. Это свидетельствует о достаточно условном влиянии иммунофенотипа на прогноз.

При ОЛ терапию делят на периоды: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающее лечение с периодическими курсами активной терапии (в частности, профилактика поражений ЦНС). Существует несколько программ терапии, изложить которые в учебнике нет возможности, о которых следует читать в дополнительной литературе.

Основным принципом современной педиатрической онкогематологии является разделение пациентов с ОЛ на группы риска и отсюда разная интенсивность терапии как в остром периоде так и при достижении ремиссии. (табл. 203)

ОЛЛ. Основой химиотерапии на этапе индукции ремиссии является комбинация L-аспарагиназы, кортикостероидов (преднизолона или декса- метазона), винкристина, антрациклиновых антибиотиков в виде различных схем-«пролонг» или «блоков». Согласно данным крупных рандомизированных исследований, разные схемы дают примерно 85-95% первичных ремиссий.

В качестве примера приводим программу GALGB (США), рассчитанную на терапию без учета иммунофенотипа лимфобластных клеток и групп риска, хотя «золотым стандартом» лечения больных ОЛЛ являются программы немецких гематологов BFM, учитывающие эти обстоятельства и хорошо известные детским онкогематологам нашей страны.

ОнЛЛ. Программа лечения, предложенная проф. Г. А. Шеллонгом в ОМЛ-БФМ-87, включает:

Индукция ремиссии - цитозар (цитозин-арабинозид) внутривенно в течение 48 ч, в дозе 100 мг/м2 в сутки, с утра 1-го дня до утра 3-го дня и далее 12-кратное введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в течение 30 мин, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня; даунорубомицин внутривенно в течение 30 мин, в дозе 30 мг/м2 каждые 12 ч, дни 3-5-й; вепезид внутривенно в течение 1 ч утром в дозе 150 мг/м2, дни 6-8-й; эндолюмбально цитозар в 1-й день (до 1 года - 20 мг; 1-2 года - 26 мг; 2-3 года - 34 мг; старше 3 лет - 40 мг). На 15-й день выполняют стернальную пункцию и при резком угнетении гемопоэза (бластов менее 5%) лечение прекращают до восстановления гемопоэза.

Консолидация - преднизолон внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м2 с 1-го по 28-й день с последующей отменой в течение 9 дней; 6-тиогуанин внутрь 60 мг/м2, 1-28-й дни; винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-22-й дни; адриамицин внутривенно в течение ч в дозе 30 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й дни; цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й, 15-й дни. Это I фаза консолидации и после короткого (несколько дней) перерыва начинается фаза II - 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м2 внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в дни 31-41-й; циклофосфан внутривенно капельно в течение 1 ч в дозе 200 мг/м2 в дни 29-43-й; цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-й и 43-й день. Интенсификация I и II включает 3-часовое введение цитозара в дозе 3 г/м2 каждые 12 ч с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; вепезид внутривенно в течение 1 ч 125 мг/м2 в сутки, за 1 ч до введения цитозара в дни 2-5-й.

Поддерживающая терапия начинается после окончания блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин - 40 мг/м2 внутрь ежедневно, цитозар - 40 мг/м2 подкожно каждые 4 нед в течение 4 дней подряд (при числе лейкоцитов более 2000 в мкл - 100% дозы, от 1000 до 2000 в мкл - 50% дозы, а при менее 1000 в мкл - не назначают). В этот период рассматривают вопрос о трансплантации костного мозга.

Промиелоцитарный миелоидный лейкоз в настоящее время может быть излечен назначением all-транс-ретиноевой кислоты, что способствует дозреванию бластных клеток. Конечно, это возможно лишь после выведения больного из кризиса ДВС-синдрома (переливания свежезамороженной плазмы и далее низкомолекулярного гепарина, лекаферез, плазмаферез, инфузионная терапия и др.). Это огромное достижение лейкозологии 90-х годов. Ремиссия при использовании лишь производных трансретиноевой кислоты (ATRA; в России используют препарат Веса- ноид) в дозе 45 мг/м2/сут длится около 3,5 мес, Если на момент начала терапии количество лейкоцитов у больного > 5х109/л, то параллельно с ATRA проводят программу «7 + 3» - 7-дневный курс цитозара (100 мг/м2 2 раза в сутки в/в) и 3-дневный курс даунорубомицина (60 мг/м2в/в). После достижения ремиссии применяют 2 курса консолидации ремиссии, а затем в течение 2 лет проводят терапию б-меркаптопурин + метотрексат (как при острых лимфобластных лейкозах) с курсами АТРА (45 мг/м2/сут) 15 дней каждые 3 мес.

Осложнения цитостатической терапии можно разделить на специфические и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают характерные осложнения: винкристин - нейротоксичность (невриты, параличи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, алопецию; рубомицин - кардиотоксичность (кардиомиопатия -тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа - аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан - геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Неспецифические осложнения цитостатической терапии могут быть инфекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединяют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее являются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотоксическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или колита), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепато- дистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоцистная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация канальцев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсивной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возрастных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг, разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мочевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.

Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яичек - нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже назначения тестостерона.

Симптоматическая терапия. Гемотрансфузии применяют при агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь переливают ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA.

Детям с анемией и НЬ менее 70 г/л переливают эритроцитную массу (приблизительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10 х 109/л) и наличии геморрагического синдрома переливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учитывая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назначают переливания свежезамороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки, разделенные на 4 инъекции; по показаниям дозу увеличивают). Детям с глубокой гранулоцитопенией и наличием септических осложнений переливают лейкоцитную массу (вливают Ю10 лейкоцитов). Донора подбирают по антигенам HLA. Опасность переливания лейкоцитной массы (как и вообще цельной крови) - развитие реакции «трансплантат против хозяина». В связи с этим мешок с лейкоцитной массой перед введением ребенку рекомендуют облучать дозой 1500 рад.

Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стационаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбудителя назначают исходя из установленного фактора широкого распространения у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение системных антибиотиков не рекомендуют.

Терапия больных с МДС может быть поддерживающей (переливания эритроцитной массы при анемии, тромбоцитной массы при тромбоцитопении, применение хелатов у больных, получивших многочисленные трансфузии эритроцитной массы), низкой интенсивности (разные комбинации - рекомбинантный эритропоэтин при анемиях, гранулоцитарные колониестимулирующий факторы при нейтропениях, ИЛ-11 и даназол при тромбоцитопении; иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным или антилимфоцитарным глобулинами, циклоспорином А, талидомидом; а также дополнительное назначение к различным схемам пентокситфилли- на, 5-азацитидина и др.), высокоинтенсивной (трансплантация костного мозга, стволовых клеток, сочетания иммуносупрессивных препаратов).

Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга. Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными

Т-лимфоцитами или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг, совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достижении первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклональными антителами с иммуноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими препаратами (например, гидропероксицик- лофосфамидом) и вводят больному.

Разрабатывают методы сочетания химиотерапии и трансплантаций костного мозга или стволовых кроветворных клеток с предварительным введением колониестимулирующих факторов - гранулоцитарного (Г-КСФ) или грануломакрофагального (ГМ-КСФ). ГМ-КСФ, введенный за два дня до начала химиотерапии и далее вводимый в момент ее проведения, способствует увеличению числа и длительности ремиссий при ОЛЛ. Г-КСФ и ГМ-КСФ эффективны и при цитостатической болезни, агранулоцитозе. Самой сложной задачей при трансплантации костного мозга (ТКМ) остается поиск НLA-совместимого донора (наиболее рационален донор-сибс, то есть брат-сестра больного). В конце прошлого (XX) века было доказана целесообразность трансплантации вместо костного мозга стволовых кроветворных клеток (СКК). В среднем в костном мозге содержится 1 СКК на 105 клеток. Из одной СКК образуется около 1000 клеток-предшественниц и 106 зрелых клеток [Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001]. Разработаны методы получения СКК из костного мозга и периферической крови. Наибольшее количество стволовых клеток в костном мозге находится у плода, а в периферической крови человека имеется при рождении. Количество СКК, полученное из плацентарной крови при рождении - достаточно для трансплантации ребенку до 40 кг. Поэтому в настоящее время нередки случаи запланированной беременности для помощи в источнике СКК для старшего ребенка в семье, которому необходима ТКМ.

Согласно А. А. Новику и А. Н. Богданову (2001), ТКМ и ТСКК существенно улучшает прогноз при лечении лейкозов, особенно ОМЛ и ХМЛ (табл. 204). Согласно данным этих же авторов, в мире ежегодно производят около 50 000 ТКМ и ТСКК.

Разрабатываются и иммунологические методы лечения: введение а-ин- терферона (эффективно лишь при волосато-клеточном ОЛ), интерлейкина-2, вакцинация BCG (по схеме!).

Диета больным острым лейкозом необходима высококалорийная с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами (стол 10а). При назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Деонтологические аспекты очень важны при ведении ребенка, больного ОЛ, и беседах с его родителями. При ребенке никогда не следует называть диагноз. Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процедурам.

Таблица 204

Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современной терапии. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопросам, просьбам. Режим больного определяется его состоянием и гематологическими данными.

Единственным критерием диагноза острого лейкоза является обнаружение бластных клеток в пунктате. Иногда за бласты принимают молодые регенерирующие клетки (их процент увеличивается в костном мозге при выходе из цитопений, при регенерации костного мозга, например после иммунного агранулоцитоза), тем более что бывают случаи иммунного панцитолиза или цитостатической депрессии кроветворения, которые могут сопровождаться геморрагическим синдромом, язвенно-некротическими поражениями, инфекционными осложнениями.

Следует также дифференцировать острый лейкоз от бластного криза при хроническом миелолейкозе (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер обнаруживается при острых лейкозах, возникших вновь). Однако это непринципиально, так как и в том, и в другом случае показана агрессивная химиотерапия.

Лечение острых лейкозов должно проводиться только в специализированном гематологическом стационаре. Поэтому при подозрении на острый лейкоз необходимо выполнить стернальную пункцию и в случае подтверждения диагноза немедленно госпитализировать больного.

20-25 лет назад все больные острыми лейкозами погибали, процент долгожителей составлял менее 1. Современные программы химиотерапии позволяют достигать ремиссии у большинства больных: 95% - при ОЛЛ детей, 75-85% - ОЛЛ взрослых, 85-90% - ОМЛ детей, 65-75% - ОМЛ взрослых. Достижение ремиссии является важнейшим условием дальнейшего возможного выздоровления. Пятилетний срок безрецидивного течения острого лейкоза переживают сейчас более 50% детей с ОЛЛ, 30-35% взрослых с ОЛЛ, 40-50% детей с ОМЛ, 10-25% взрослых с ОМЛ. Получение таких результатов стало возможным только при четком соблюдении программ и протоколов химиотерапии. Лечение острого лейкоза складывается из периода индукции ремиссии, консолидации ремиссии и терапии поддержания ремиссии.

Индукция ремиссии при ОЛЛ. В группе больных острым лимфобластным лейкозом с благоприятным прогнозом (возраст от 2 до 8 лет, количество лейкоцитов ниже 30·109/л, отсутствие увеличения лимфатических узлов средостения, массивной инфильтрации органов, нейролейкемии) для индукции ремиссии используется 4-6-недельная программа: введение винкристина (онковина) в дозе 1,5 мг/м2 (не более 2 мг) в 1, 8, 15, 22, 29, 36-й дни и преднизолона в дозе 40 мг/м2 ежедневно внутрь. Детям старше 8 лет и взрослым при ОЛЛ и ОНдЛ одновременно с винкристином и преднизолоном назначают рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 в течение 3 дней на 2-й неделе индукции или в дозе 25- 30 мг/м2 еженедельно. Кроме того, детям старше 15 лет и взрослым можно рекомендовать L-acпapaгиназу в дозе 5 000-10 000 МЕ/м2 в течение 2-3-й недели индукции.

Для индукции ремиссии любого ОЛЛ можно использовать следующую схему: вначале 4-недельный курс терапии, включающий введение винкристина в дозе 1,5 мг/м2 и рубомицина в дозе 45 мг/м2 еженедельно в один и тот же день, L-аспарагиназы в дозе 5 000 МЕ/м2 с 1-го по 14-й день и преднизолона в дозе 60 мг/м2 ежедневно, затем 4-недельный курс; введение циклофосфана в дозе 600 мг/м2 в 1, 15, 28-й день, цитозара в дозе 75 мг/м2 на 2, 3, 4, 5-й день каждой недели, меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 ежедневно.

Для консолидации ремиссии взрослым больным ОЛЛ назначают препараты в разных сочетаниях: циклофосфан, винкристин, цитозар, преднизолон (СОАР), циклофосфан, адриабластин, винкристин, преднизолон (CHOP), меркаптопурин, винкристин, метотрексат, преднизолон (POMP). Можно использовать также метотрексат (1 000 мг/м2 в сутки, 1 раз в неделю, 3 введения) или тенипозид (60 мг/м2 в сочетании с цитозаром - 75 мг/м2), который вводят ежедневно в течение 5 дней.

Для поддержания ремиссии при ОЛЛ: введение меркаптопурина (60 мг/м2 ежедневно), метотрексата (20 мг/м2 на 6-й день недели), циклофосфана (200 мг/м2 на 7-й день недели). Детям в возрасте до 2 лет и от 10 до 15 лет непрерывную терапию поддержания сочетали каждые 1,5-2 мес с терапией усиления (винкристин, преднизолон, рубомицин). У взрослых больных терапия поддержания включает прием меркаптопурина, метотрексата и циклофосфана. Каждые 1,5-2 мес эти препараты заменяют одним из приведенных выше курсов (CHOP, COAP, POMP).

При острых нелимфобластных лейкозах для индукции ремиссии используют цитозар, рубомицин и другие противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда. При этом основная схема (7+3) включает введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в сутки (непрерывное введение) или 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в сутки каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 (для больных в возрасте старше 60 лет доза 30 мг/м2) в течение 3 дней. Высокой эффективностью обладает лечение по схеме TAD-9: цитозар 100 мг/м2 (первые 2 дня его вводят непрерывно, следующие дни - 3-9-й - внутривенно по 2 раза в день), тиогуанин (в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч - 3-9-й день), рубомицин (60 мг/м2 - 3-5-й день). При остром промиелоцитарном лейкозе для индукции ремиссии эффективным оказалось применение одного рубомицина в дозе 60 мг/м2 в течение 5 дней. В ряде случаев (при невозможности проведения интенсивной полихимиотерапии, резистентности, а также при рецидиве лейкоза) используют цитозар в дозе 12 мг/м2 каждые 12 ч подкожно в течение 21-28 дней.

В индукции ремиссии могут быть использованы новые цитостатические препараты - амсакрин, вепезид, митоксантрон, идарубицин и др.

Для консолидации ремиссии при острых миелоидных лейкозах проводят 1-3 курса, идентичных тому, на котором получена ремиссия. В настоящее время часто используют интенсивную консолидацию: большие дозы цитозара (1-3 г/м2 каждые 12 ч, 8-12 введений). Его можно сочетать с митоксантроном, амсидилом, рубомицином, L-аспарагиназой. По эффективности и долгосрочным результатам интенсивная консолидация без последующей поддерживающей терапии приравнивается к обычной консолидации с последующей постоянной поддерживающей терапией.

Терапия поддержания ремиссии (если индукция была по схеме 7+3) проводится по схеме 5+2 или чередуется программа 5+2 с пятидневными курсами, при которой цитозар вводят аналогично 5+2, но второй препарат - или циклофосфан, или тиогуанин.

Резистентностъ к терапии. Больные, у которых не удалось достичь ремиссии после 2 курсов химиотерапии или в среднем 8 нед терапии индукции, считаются первично резистентными. Таких больных в среднем от 30 до 15%. Результаты терапии у них значительно хуже. Но и среди них у 40-50% возможно достижение ремиссии на более интенсивных программах с применением новых препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью со стандартными (большие дозы цитозара как монотерапия или в сочетании с митоксантроном, амсидилом, идарубицином и др.).

Трансплантация костного мозга (ТКМ) в настоящее время является одним из самых эффективных методов лечения больных острыми лейкозами . Вначале назначают летальные для костного мозга дозы цитостатиков без тотального облучения тела или в сочетании с облучением в дозе 12 Гр (12 Дж/кг), а потом вводят аллогенный (от родного брата или сестры, подобранного по системе HLA) или аутологичный костный мозг (заготовленный в период ремиссии). Аллогенная ТКМ позволяет добиться 60% пятилетней выживаемости у перенесших ее пациентов. При аутологичной ТКМ результаты хуже (35-40%). При аллогенной трансплантации успех воздействия на опухоль и соответственно влияния на безрецидивную выживаемость во многом зависит от реакции трансплантат против лейкоза . Оба метода - аллогенная и аутологичная ТКМ - безусловно, подразумевают селекцию пациентов. Во-первых, возраст моложе 45 лет; во-вторых, наличие подходящего донора; в-третьих, ТКМ не исключает индукцию ремиссии и проводится тем, у кого она достигнута.

ТКМ рекомендуется проводить при сроке заболевания не более года (лучше 9 мес), в период первой ремиссии. Переносимость аллогенной трансплантации тяжелая: она сопровождается серьезными осложнениями (реакция трансплантат против хозяина - вторичная болезнь, тяжелые инфекции, венооклюзионная болезнь). Смертность от трансплантации составляет 20-25%.

Аутологичная трансплантация легче переносится (смертность 10%), но и результаты по антилейкемическому эффекту хуже (50% рецидивов). Аутологичная трансплантация костного мозга при острых лейкозах может считаться поздней интенсивной консолидацией, позволяющей снимать пациентов с лечения.

Использование ТКМ у детей с ОЛЛ не показано, при ОМЛ у детей - сомнительно, так как результаты химиотерапии оптимальны. Этот метод может быть рекомендован для детей с ОЛЛ во второй, третьей ремиссии. Для взрослых больных острым лейкозом, у которых достигнута ремиссия и есть подходящий донор, ТКМ может стать терапией выбора. Это касается и вторых ремиссий ОЛЛ и ОМЛ, так как результаты химиотерапии по длительной выживаемости очень плохие (менее 5% переживают 5 лет).

Инфекционные осложнения. Любая цитостатическая терапия приводит к глубокой аплазии кроветворения (это цель данной терапии), и практически у 80% больных в период агранулоцитоза возникают инфекционные осложнения. Для профилактики осложнений больные с критическими цифрами лейкоцитов (менее 1,0·109/л) должны быть переведены в асептическую палату. При появлении температуры даже без явного очага инфекции назначаются сочетания антибиотиков (чаще всего цефалоспорины и аминогликозиды)